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Receptor de leptina

El receptor de leptina , también conocido como LEP-R u OB-R , es un receptor de citocinas tipo I , [5] una proteína que en los humanos está codificada por el gen LEPR . [6] [7] LEP-R funciona como un receptor para la hormona leptina específica de las células grasas . LEP-R también ha sido designado como CD295 ( cúmulo de diferenciación 295). Su ubicación es la membrana celular , y tiene secciones extracelulares, transmembrana e intracelulares ( regiones proteicas ).

Historia

El receptor de leptina fue descubierto en 1995 por Louis Tartaglia y sus colegas de Millennium Pharmaceuticals . [8]  Este mismo equipo demostró que el receptor de leptina se expresaba en el gen db del ratón. [9] Además, en 1996, después de descubrir el gen de la leptina junto con Jeffrey Friedman et al. en 1994 (lo que implicó una estrategia de clonación genética/posicional inversa para clonar ob y db) , Rudolph Leibel , trabajando con colaboradores también de Millennium Pharmaceuticals y su colega Streamson Chua, confirmó la clonación del receptor de leptina al demostrar que un receptor de leptina aparente clonado a partir de una biblioteca del plexo coroideo utilizando leptina como ligando, se mapeó a un mapa físico que incluía db y fa . [10] [11]

Estructura

Al igual que otros receptores de citocinas , la proteína receptora de leptina tiene tres regiones diferentes: i) extracelular, ii) transmembrana y iii) intracelular. La parte extracelular tiene 5 dominios funcionales: [12] i) homología del primer receptor de citocinas distal a la membrana (CRH1), ii) similar a inmunoglobulina (Ig), iii) homología del segundo receptor de citocinas (CRH2) y iv) dos dominios de fibronectina tipo III (FNIII) proximales a la membrana. Los dominios CRH1 no son esenciales para la unión de la leptina, pero pueden tener funciones reguladoras. [12] El dominio Ig interactúa con la leptina y es esencial para el cambio conformacional en el receptor tras la unión del ligando. [12] CRH2 es esencial para la unión de la leptina, la eliminación de este dominio elimina la unión de la leptina. [12] Los dominios FNIII son esenciales para la activación del receptor tras la unión de la leptina. [12] La estructura del complejo cuaternario de la parte extracelular completa en complejo con el ligando cognado Leptina (es decir, 2 receptores y 2 ligandos) se ha resuelto tanto mediante microscopía electrónica [13] como mediante SAXS. [14]

Función

La hormona leptina regula la masa del tejido adiposo a través de los efectos del hipotálamo sobre el hambre y el uso de energía. Actúa a través del receptor de leptina (LEP-R), un receptor de dominio transmembrana único de la familia de receptores de citocinas . [15] En las neuronas hipotalámicas, la función adecuada del receptor de leptina y la posterior regulación del metabolismo energético y el peso corporal dependen de las interacciones del receptor con los gangliósidos en la membrana celular. [16]

Importancia clínica

Las variaciones en el receptor de leptina se han asociado con la obesidad [17] [18] y con una mayor susceptibilidad a las infecciones por Entamoeba histolytica . [19]

Modelos animales

El ratón db/db es un modelo de obesidad , diabetes y dislipidemia en el que la actividad del receptor de leptina es deficiente porque los ratones son homocigotos para una mutación puntual en el gen del receptor de leptina. [20] En los ratones db/db, la natación inducida ayudó a superar la obesidad al regular positivamente las proteínas desacopladas . [21]

Receptor de leptina y embarazo

La hormona leptina y su receptor, también conocido como leptina plasmática materna, desempeñan funciones de desarrollo durante el embarazo. [22] Se han identificado receptores de leptina en la placenta de mujeres embarazadas y también en tejidos fetales. [23] Estos receptores de leptina son secretados por la placenta; aumentan los niveles de leptina durante el embarazo, ayudando así al desarrollo fetal. [23]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000116678 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000057722 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (noviembre de 2008). "Señalización de leptina en el cáncer de mama: una descripción general". Revista de bioquímica celular . 105 (4): 956–64. doi :10.1002/jcb.21911. PMID  18821585. S2CID  25572220.
  6. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (diciembre de 1995). "Identificación y clonación de expresión de un receptor de leptina, OB-R". Cell . 83 (7): 1263–71. doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID  8548812.
  7. ^ Winick JD, Stoffel M, Friedman JM (agosto de 1996). "Identificación de marcadores microsatélites vinculados al gen del receptor de leptina humana en el cromosoma 1". Genomics . 36 (1): 221–2. doi :10.1006/geno.1996.0455. PMID  8812446.
  8. ^ Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J, Devos R, et al. (diciembre de 1995). "Identificación y clonación de expresión de un receptor de leptina, OB-R". Cell . 83 (7): 1263–71. doi : 10.1016/0092-8674(95)90151-5 . PMID  8548812.
  9. ^ Chen H, Charlat O, Tartaglia LA, Woolf EA, Weng X, Ellis SJ, et al. (febrero de 1996). "Evidencia de que el gen de la diabetes codifica el receptor de leptina: identificación de una mutación en el gen del receptor de leptina en ratones db/db". Cell . 84 (3): 491–5. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81294-5 . PMID  8608603. S2CID  13885070.
  10. ^ Chung WK, Power-Kehoe L, Chua M, Leibel RL (mayo de 1996). "Mapeo del receptor OB a 1p en una región de orden genético no conservado desde el ratón y la rata hasta el ser humano". Genome Research . 6 (5): 431–8. doi : 10.1101/gr.6.5.431 . PMID  8743992.
  11. ^ Leibel RL (diciembre de 2008). "Fisiología molecular de la regulación del peso en ratones y humanos". Revista internacional de obesidad . 32 Suppl 7 (S7): S98-108. doi :10.1038/ijo.2008.245. PMC 2682360. PMID  19136999 . 
  12. ^ abcde Wauman J, Zabeau L, Tavernier J (2017). "El complejo receptor de leptina: ¿más pesado de lo esperado?". Frontiers in Endocrinology . 8 : 30. doi : 10.3389/fendo.2017.00030 . PMC 5318964 . PMID  28270795. 
  13. ^ Mancour LV, Daghestani HN, Dutta S, Westfield GH, Schilling J, Oleskie AN, et al. (noviembre de 2012). "Arquitectura inducida por ligando del complejo de señalización del receptor de leptina". Molecular Cell . 48 (4): 655–61. doi :10.1016/j.molcel.2012.09.003. PMC 3513567 . PMID  23063524. 
  14. ^ Moharana K, Zabeau L, Peelman F, Ringler P, Stahlberg H, Tavernier J, et al. (junio de 2014). "Paradigma estructural y mecanicista de la activación del receptor de leptina revelado por complejos con leptinas de tipo salvaje y antagonistas". Structure . 22 (6): 866–77. doi : 10.1016/j.str.2014.04.012 . PMID  24882746.
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  22. ^ Briffa JF, McAinch AJ, Romano T, Wlodek ME, Hryciw DH (marzo de 2015). "Leptina en el embarazo y el desarrollo: ¿un factor que contribuye a la enfermedad en la edad adulta?". American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 308 (5): E335-50. doi :10.1152/ajpendo.00312.2014. PMID  25516549.
  23. ^ ab Sagawa N, Yura S, Itoh H, Kakui K, Takemura M, Nuamah MA, et al. (octubre de 2002). "Posible papel de la leptina placentaria en el embarazo: una revisión". Endocrino . 19 (1): 65–71. doi :10.1385/ENDO:19:1:65. PMID  12583603. S2CID  46986648.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .