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receptor de células B

El receptor de células B (BCR) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B incluye tanto CD79 como la inmunoglobulina . La membrana plasmática de una célula B está indicada por los fosfolípidos de color verde . El receptor de células B se extiende tanto fuera de la célula (por encima de la membrana plasmática) como dentro de la célula (debajo de la membrana).

El receptor de células B ( BCR ) es una proteína transmembrana en la superficie de una célula B. Un receptor de células B está compuesto por una molécula de inmunoglobulina unida a una membrana y un resto de transducción de señales. El primero forma una proteína receptora transmembrana tipo 1 y normalmente se encuentra en la superficie exterior de estas células linfocitarias . [1] A través de señales bioquímicas y adquiriendo físicamente antígenos de las sinapsis inmunes , el BCR controla la activación de las células B. [2] Las células B pueden recolectar y capturar antígenos mediante la activación de módulos bioquímicos para la agrupación de receptores, la propagación celular, la generación de fuerzas de tracción y el transporte de receptores, lo que eventualmente culmina en la endocitosis y la presentación de antígenos. [1] La actividad mecánica de las células B se adhiere a un patrón de retroalimentaciones negativas y positivas que regulan la cantidad de antígeno eliminado mediante la manipulación directa de la dinámica de los enlaces BCR-antígeno. [3] En particular, la agrupación y la propagación aumentan la relación del antígeno con BCR, lo que demuestra sensibilidad y amplificación. [4] Por otro lado, las fuerzas de tracción desvinculan el antígeno del BCR, poniendo así a prueba la calidad de la unión del antígeno.

La fracción de unión del receptor está compuesta por un anticuerpo unido a una membrana que, como todos los anticuerpos, tiene dos paratopos idénticos que son únicos y están determinados al azar . El BCR de un antígeno es un sensor importante que se requiere para la activación, supervivencia y desarrollo de las células B. Una célula B se activa en su primer encuentro con un antígeno (su "antígeno afín") que se une a su receptor, lo que da como resultado la proliferación y diferenciación celular para generar una población de células B plasmáticas secretoras de anticuerpos y células B de memoria . [1] [4] El receptor de células B (BCR) tiene dos funciones cruciales tras la interacción con el antígeno. Una función es la transducción de señales, que implica cambios en la oligomerización del receptor. [1] La segunda función es mediar en la internalización para el procesamiento posterior del antígeno y la presentación de péptidos a las células T auxiliares.

Desarrollo y estructura del receptor de células B.

El primer punto de control en el desarrollo de una célula B es la producción de un pre-BCR funcional, que se compone de dos cadenas ligeras sustitutas y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina, que normalmente están unidas a Ig-α (o CD79A) e Ig-β. (o CD79B) moléculas de señalización. [1] [5] Cada célula B, producida en la médula ósea , es altamente específica para un antígeno. [1] [3] El BCR se puede encontrar en varias copias idénticas de proteínas de membrana que están expuestas en la superficie celular. [1] [3] [6]

La estructura general del receptor de células B incluye una molécula de inmunoglobulina unida a la membrana y una región de transducción de señales. Los puentes disulfuro conectan el isotipo de inmunoglobulina y la región de transducción de señales.

El receptor de células B se compone de dos partes:

  1. Molécula de inmunoglobulina unida a membrana de un isotipo (IgD, IgM, IgA, IgG o IgE). Con la excepción de la presencia de una alfa-hélice transmembrana , estas son idénticas a sus formas secretadas.
  2. Resto de transducción de señales: un heterodímero llamado Ig-α / Ig-β ( CD79 ), unidos entre sí por puentes disulfuro . Cada miembro del dímero atraviesa la membrana plasmática y tiene una cola citoplasmática que lleva un motivo de activación de inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM) . [6] [7]

De manera más analítica, el complejo BCR consta de una subunidad de unión al antígeno conocida como inmunoglobulina de membrana (mIg), que está compuesta por dos cadenas ligeras de inmunoglobulina (IgL) y dos cadenas pesadas de inmunoglobulina (IgH), así como dos subunidades heterodímeras de Ig- α e Ig-β. Para que las moléculas de mIgM de membrana se transporten a la superficie de la célula, debe haber una combinación de Ig-α e Ig-β con las moléculas de mIgM. Las células Pre-B que no generan ninguna molécula de Ig normalmente transportan tanto Ig-α como Ig-β a la superficie celular. [1] [7]

Los heterodímeros pueden existir en las células B como asociación o combinación con otras proteínas pre-específicas de las células B o solos, reemplazando así la molécula mIgM. Dentro del BCR, la parte que reconoce los antígenos se compone de tres regiones genéticas distintas, denominadas V, D y J. [1] [4] [8] Todas estas regiones se recombinan y se empalman a nivel genético en un proceso combinatorio que es excepcional para el sistema inmunológico. Hay varios genes que codifican cada una de estas regiones del genoma y pueden unirse de diversas formas para generar una amplia gama de moléculas receptoras. [1] [4] [7] [8] La producción de esta variedad es crucial ya que el cuerpo puede encontrar muchos más antígenos que los genes disponibles. A través de este proceso, el cuerpo encuentra una manera de producir múltiples combinaciones diferentes de moléculas receptoras que reconocen antígenos. El reordenamiento de las cadenas pesadas del BCR implica los pasos iniciales en el desarrollo de las células B. Las regiones cortas J H (unión) y DH ( diversidad) se recombinan primero en las primeras células pro-B en un proceso que depende de las enzimas RAG2 y RAG1. [8] [9] Después de la recombinación de las regiones D y J, la célula ahora se denomina célula “pro-B tardía” y la región DJ corta ahora se puede recombinar con un segmento más largo del gen VH . [7] [8]

Las BCR tienen sitios de unión distintivos que dependen de la complementariedad de la superficie del epítopo y la superficie del receptor, lo que a menudo ocurre por fuerzas no covalentes. Las células B maduras sólo pueden sobrevivir en la circulación periférica durante un tiempo limitado cuando no hay un antígeno específico. Esto se debe a que cuando las células no se encuentran con ningún antígeno dentro de este tiempo, pasarán por apoptosis . [6] Es de destacar que en la circulación periférica, la apoptosis es importante para mantener una circulación óptima de los linfocitos B. [8] [9] En estructura, las BCR de los antígenos son casi idénticas a las de los anticuerpos secretados. [1] [5] Sin embargo, existe una disimilitud estructural distintiva en el área C-terminal de las cadenas pesadas, ya que consiste en un tramo hidrófobo que es corto, que se extiende a través de la bicapa lipídica de la membrana.

Vías de señalización del receptor de células B.

Representación esquemática de las vías de señalización del receptor de células B. La agregación de BCR activa rápidamente las quinasas de la familia Src , incluidas Blk , LYN y FYN y las tirosina quinasas SYK y BTK . Como tal, el proceso cataliza la formación de un 'señalosoma' que consta de las tirosina quinasas antes mencionadas, el BCR y las proteínas adaptadoras , por ejemplo, BLNK y CD19 , así como moléculas de señalización, como P13K , PLCy2 y VAV . [10]

Hay varias vías de señalización que el receptor de células B puede seguir. La fisiología de las células B está íntimamente relacionada con la función de su receptor de células B. La vía de señalización del BCR se inicia cuando las subunidades mIg del BCR se unen a un antígeno específico. La activación inicial del BCR es similar para todos los receptores de la familia de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos . [11] El evento de unión permite la fosforilación de motivos de activación basados ​​en tirosina (ITAM) de inmunorreceptores en las subunidades heterodímeras Igα/Igβ asociadas por las tirosina quinasas de la familia Src , incluidas Blk , Lyn y Fyn . Se han propuesto múltiples modelos de cómo la unión del antígeno BCR induce la fosforilación, incluido el cambio conformacional del receptor y la agregación de múltiples receptores tras la unión del antígeno. [12] La tirosina quinasa Syk se une a los ITAM fosforilados y es activada por ellos y, a su vez, fosforila la proteína de andamio BLNK en múltiples sitios. Después de la fosforilación, las moléculas de señalización posteriores se reclutan en BLNK, lo que da como resultado su activación y la transducción de la señal al interior. [13]

  1. Vía del factor de transcripción IKK/NF-κB: CD79 y otras proteínas, microseñalosomas, activan PLC-γ después del reconocimiento del antígeno por parte del BCR y antes de que se asocie en el c-SMAC . Luego escinde PIP2 en IP3 y DAG ( diacilglicerol ). IP3 actúa como un segundo mensajero para aumentar drásticamente el calcio iónico dentro del citosol (mediante la liberación desde el retículo endoplásmico o la afluencia desde el entorno extracelular a través de canales iónicos ). Esto conduce a una eventual activación de PKCβ a partir del calcio y DAG. PKCβ fosforila (directa o indirectamente) la proteína CARMA1 del complejo de señalización NF-κB (el complejo en sí comprende CARMA1, BCL10 y MALT1 ). Esto da como resultado el reclutamiento y la invocación de IKK ( IkB quinasa ), TAK1 , por varias enzimas de ubiquitilación también asociadas con el complejo CARMA1/BCL10/MALT1. MALT1 en sí es una proteína similar a caspasa que escinde A20, una proteína inhibidora de la señalización de NF-κB (que actúa desubiquitilando los sustratos de ubiquitilación de NF-κB, teniendo un efecto inhibidor). TAK1 fosforila el trímero IKK después de que éste también haya sido reclutado en el complejo de señalización por sus enzimas de ubiquitilación asociadas. Luego, IKK fosforila IkB (un inhibidor y unido a NF-κB), lo que induce su destrucción marcándolo para degradación proteolítica, liberando NF-κB citosólico. Luego, NF-κB migra al núcleo para unirse al ADN en elementos de respuesta específicos, lo que provoca el reclutamiento de moléculas de transcripción y comienza el proceso de transcripción.
  2. La unión del ligando al BCR también conduce a la fosforilación de la proteína BCAP. Esto conduce a la unión y activación de varias proteínas con dominios SH2 de unión a fosfotirosina. Una de estas proteínas es PI3K. La activación de PI3K conduce a la fosforilación de PIP2, formando PIP3. Las proteínas con dominios PH (homología de pleckstrina) pueden unirse al PIP3 recién creado y activarse. Entre ellas se incluyen las proteínas de la familia FoxO, que estimulan la progresión del ciclo celular, y la proteína quinasa D, que mejora el metabolismo de la glucosa. Otra proteína importante con un dominio PH es Bam32. Esto recluta y activa pequeñas GTPasas como Rac1 y Cdc42. Estos, a su vez, son responsables de los cambios citoesqueléticos asociados con la activación de BCR al modificar la polimerización de actina.

El receptor de células B en malignidad

Se ha demostrado que el receptor de células B está involucrado en la patogénesis de varios cánceres linfoides derivados de células B. Aunque es posible que la estimulación mediante la unión de antígenos contribuya a la proliferación de células B malignas, [14] cada vez hay más pruebas que implican la autoasociación de BCR independiente del antígeno como una característica clave en un número creciente de neoplasias de células B. [15] [16] [17] [18] La señalización del receptor de células B es actualmente un objetivo terapéutico en diversas neoplasias linfoides. [19] Se ha demostrado que la señalización de BCR está sincronizada con la activación de la vía CD40 proporcionada por las interacciones de las células BT, y esto parece ser esencial para desencadenar la proliferación de células B leucémicas. [ cita necesaria ]

Ver también

Referencias

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