El receptor de la hormona liberadora de gonadotropina ( GnRHR ), también conocido como receptor de la hormona liberadora de la hormona luteinizante ( LHRHR ), es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) de siete transmembrana . Es el receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La unión del agonista al receptor de GnRH activa la familia Gq/11 de proteínas G heterotriméricas. [1] El GnRHR se expresa en la superficie de las células gonadotrópicas hipofisarias , así como en los linfocitos , la mama , el ovario y la próstata .
Este receptor es un receptor acoplado a proteína G de 60 kDa y reside principalmente en la pituitaria y es responsable de provocar las acciones de GnRH después de su liberación del hipotálamo . [2] Tras la activación, el LHRHr estimula la tirosina fosfatasa y provoca la liberación de LH de la pituitaria.
Existe evidencia que muestra la presencia de GnRH y su receptor en tejidos extrapituitarios, así como un papel en la progresión de algunos cánceres . [3]
Tras la unión de la GnRH, la GnRHR se asocia con proteínas G que activan un sistema de segundo mensajero de calcio y fosfatidilinositol (PtdIns) . La activación de la GnRHR provoca en última instancia la liberación de la hormona folículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH).
Existen dos formas principales de GNRHR, cada una codificada por un gen separado ( GNRHR y GNRHR2 ). [4] [5]
El empalme alternativo del gen GNRHR, GNRHR , da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas . Se han identificado más de 18 sitios de inicio de la transcripción en la región 5' y múltiples señales de poliA en la región 3' para GNRHR .
El GnRHR responde tanto a la GnRH como a los agonistas sintéticos de la GnRH . Los agonistas estimulan el receptor, sin embargo, la exposición prolongada produce un efecto de regulación negativa que provoca hipogonadismo, un efecto que se suele utilizar en medicina. Los antagonistas de la GnRH bloquean el receptor e inhiben la liberación de gonadotropina. Los GnRHR se regulan aún más mediante la presencia de hormonas sexuales , así como de activina e inhibina .
La investigación actual está estudiando las farmacoperonas, o chaperonas químicas que promueven el transporte de la proteína madura del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRHR) a la superficie celular, dando lugar a una proteína funcional. Se ha demostrado que la función del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina se ve afectada de forma perjudicial por mutaciones puntuales en su gen. Algunas de estas mutaciones, cuando se expresan, hacen que el receptor permanezca en el citosol. Un enfoque para recuperar la función del receptor utiliza farmacoperonas o chaperonas moleculares, que suelen ser pequeñas moléculas que rescatan las proteínas mal plegadas a la superficie celular. Estas interactúan con el receptor para restaurar la función del receptor cognado desprovista de actividad antagonista o agonista. Este enfoque, cuando es eficaz, debería aumentar el alcance terapéutico. Se han identificado farmacoperonas que restauran la función del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina. [6] [7]
Los defectos en la GnRHR son una causa de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). [8]
La pubertad normal comienza entre los 8 y los 14 años en las niñas y entre los 9 y los 14 años en los niños. Sin embargo, en algunos niños la pubertad puede llegar mucho antes ( pubertad precoz ) o mucho más tarde ( pubertad tardía ). En algunos casos, la pubertad nunca se produce y, por lo tanto, contribuye a los 35-70 millones de parejas infértiles que se estima que existen en todo el mundo. [ cita requerida ] Entre los niños, el inicio anormalmente temprano o tardío de la pubertad ejerce un estrés emocional y social intenso que, con demasiada frecuencia, no se trata.
El inicio oportuno de la pubertad está regulado por muchos factores y un factor que suele considerarse el regulador maestro de la pubertad y la reproducción es la GnRH. Esta hormona peptídica se produce en el hipotálamo, pero se secreta y actúa sobre las GnRHR en la hipófisis anterior para ejercer sus efectos sobre la maduración reproductiva .
Comprender cómo funciona la GnRHR ha sido clave para desarrollar estrategias clínicas para tratar los trastornos relacionados con la reproducción. [9] [10] [11]