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Receptor tipo Toll 7

El receptor tipo Toll 7 , también conocido como TLR7 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TLR7 . Los ortólogos se encuentran en mamíferos y aves. [5] Es un miembro de la familia de receptores tipo Toll (TLR) y detecta ARN monocatenario.

Función

La familia TLR desempeña un papel importante en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata . Los TLR están altamente conservados desde Drosophila hasta los humanos y comparten similitudes estructurales y funcionales. Reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que se expresan en agentes infecciosos y median la producción de citocinas necesarias para el desarrollo de una inmunidad eficaz . Los diversos TLR muestran diferentes patrones de expresión. Este gen se expresa predominantemente en pulmón , placenta y bazo , y se encuentra muy cerca de otro miembro de la familia, TLR8 , en el cromosoma X humano. [6]

TLR7 reconoce el ARN monocatenario en los endosomas , lo cual es una característica común de los genomas virales que son internalizados por macrófagos y células dendríticas . TLR7 reconoce el ARN monocatenario de virus como el VIH y el VHC . [7] [8] TLR7 puede reconocer el ARN monocatenario rico en GU. [7] Sin embargo, la presencia de secuencias ricas en GU en el ARN monocatenario no es suficiente para estimular TLR7. [8]

Importancia clínica

Se ha demostrado que TLR7 desempeña un papel importante en la patogenia de los trastornos autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico ), así como en la regulación de la inmunidad antiviral (p. ej., COVID-19 ). Aunque todavía no se ha dilucidado por completo, utilizando un cribado imparcial a escala del genoma con ARN de horquilla corta (shRNA), se ha demostrado que el receptor TREML4 actúa como un regulador positivo esencial de la señalización de TLR7. En los macrófagos de ratones TREML4 -/- que son hiporresponsivos a los agonistas de TLR7, los macrófagos no producen interferones de tipo I debido a la fosforilación deteriorada del factor de transcripción STAT1 por la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y al reclutamiento disminuido del adaptador MYD88 a TLR7. La deficiencia de TREML4 redujo la producción de citocinas inflamatorias y autoanticuerpos en ratones MRL/lpr, lo que sugiere que TLR7 es un componente vital de la inmunidad antiviral y un factor predecesor en la patogénesis de enfermedades reumáticas como el lupus eritematoso sistémico (LES). [9] Un agonista de TLR7, imiquimod (Aldara), [10] ha sido aprobado para uso tópico en el tratamiento de verrugas causadas por el virus del papiloma y para la queratosis actínica . [11] Debido a su capacidad para inducir una producción robusta de citocinas anticancerígenas como la interleucina-12 , los agonistas de TLR7 también se han investigado para la inmunoterapia contra el cáncer y como adyuvantes de vacunas . [12] [13] [14] Los ejemplos recientes incluyen la administración de TMX-202 a través de una formulación liposomal, [15] así como la administración de resiquimod a través de nanopartículas formadas a partir de beta-ciclodextrina . [16]

Variantes de TLR7 con pérdida de función

Las variantes con pérdida de función en TLR7 disminuyen la respuesta inmunitaria innata contra la infección viral al afectar principalmente la producción de interferón . En julio de 2020, se descubrió que la deficiencia de TLR7 predispone a los pacientes varones jóvenes, previamente sanos, a una infección grave por SARS-CoV-2 . [17] Más recientemente, en noviembre de 2023, se identificó una nueva variante hemicigótica con pérdida de función de TLR7 en un paciente pediátrico con deterioro neurológico grave tras la infección por COVID-19 . [18] Estos hallazgos sugieren que TLR7 no solo desempeña un papel clave en el desencadenamiento de la respuesta inmunitaria contra COVID-19, sino que también puede mediar las secuelas posinfecciosas en pacientes gravemente enfermos. [18] Se requieren más investigaciones para delinear completamente los mecanismos por los cuales el deterioro funcional de TLR7 influye en el proceso de la enfermedad y para explorar la posible eficacia de dirigirse a esta vía en el tratamiento de COVID-19. [19]

Variantes de TLR7 con ganancia de función

Por el contrario, la variación de ganancia de función en TLR7 altera la tolerancia inmunitaria, lo que podría aumentar el riesgo de trastornos autoinmunes. En mayo de 2022, se descubrió que las variantes de ganancia de función no reguladas de TLR7 causaban lupus eritematoso sistémico y neuromielitis óptica en humanos. [20] [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000196664 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000044583 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Du X, Poltorak A, Wei Y, Beutler B (septiembre de 2000). "Tres nuevos receptores tipo toll en mamíferos: estructura, expresión y evolución de los genes". European Cytokine Network . 11 (3): 362–371. PMID  11022119.
  6. ^ "Gen Entrez: receptor tipo Toll TLR7 7".
  7. ^ ab Heil F, Hemmi H, Hochrein H, Ampenberger F, Kirschning C, Akira S, et al. (marzo de 2004). "Reconocimiento específico de especie de ARN monocatenario a través de los receptores tipo toll 7 y 8". Science . 303 (5663): 1526–1529. Bibcode :2004Sci...303.1526H. doi : 10.1126/science.1093620 . PMID  14976262. S2CID  1680581.
  8. ^ ab Zhang Y, El-Far M, Dupuy FP, Abdel-Hakeem MS, He Z, Procopio FA, et al. (julio de 2016). "El ARN del VHC activa las células APC a través de TLR7/TLR8 mientras el virus estimula selectivamente los macrófagos sin inducir respuestas antivirales". Scientific Reports . 6 : 29447. Bibcode :2016NatSR...629447Z. doi :10.1038/srep29447. PMC 4935957 . PMID  27385120. 
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