El receptor de proteína morfogenética ósea tipo II o BMPR2 es una quinasa del receptor de serina/treonina codificada por el gen BMPR2 . Se une a las proteínas morfogenéticas óseas , miembros de la superfamilia de ligandos TGF beta , que están involucradas en la señalización paracrina . Las BMP están involucradas en una serie de funciones celulares que incluyen osteogénesis , crecimiento celular y diferenciación celular . La señalización en la vía BMP comienza con la unión de una BMP al receptor tipo II. Esto provoca el reclutamiento de un receptor BMP tipo I , que el receptor tipo II fosforila. El receptor tipo I fosforila un R-SMAD , un regulador transcripcional.
A diferencia del receptor de tipo II de TGFβ, que tiene una alta afinidad por TGF-β1, BMPR2 no tiene una alta afinidad por BMP-2, BMP-7 y BMP-4, a menos que se coexprese con un receptor de BMP de tipo I. Al unirse al ligando, se forma un complejo receptor, que consta de dos quinasas de serina/treonina transmembrana de tipo II y dos de tipo I. Los receptores de tipo II fosforilan y activan receptores de tipo I que se autofosforilan, luego se unen y activan reguladores transcripcionales SMAD. Se unen a BMP-7, BMP-2 y, con menor eficiencia, BMP-4. La unión es débil pero mejorada por la presencia de receptores de tipo I para BMP. [5] En la señalización de TGF beta, todos los receptores existen en homodímeros antes de la unión del ligando. En el caso de los receptores de BMP, solo una pequeña fracción de los receptores existe en formas homoméricas antes de la unión del ligando . Una vez que un ligando se ha unido a un receptor, la cantidad de oligómeros de receptor homomérico aumenta, lo que sugiere que el equilibrio se desplaza hacia la forma homodimérica. [5] La baja afinidad por los ligandos sugiere que BMPR2 puede diferir de otros receptores beta de TGF tipo II en que el ligando puede unirse primero al receptor tipo I. [6]
El BMPR2 se expresa tanto en células de la granulosa humanas como animales , y es un receptor crucial para la proteína morfogenética ósea 15 (BMP15) y el factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF 9). Estas dos moléculas de señalización proteica y sus efectos mediados por el BMPR2 desempeñan un papel importante en el desarrollo del folículo en preparación para la ovulación . [7] Sin embargo, el BMPR2 no puede unirse al BMP15 y al GDF9 sin la ayuda del receptor de proteína morfogenética ósea 1B (BMPR1B) y del receptor 1 del factor de crecimiento transformante β (TGFβR1) respectivamente. Hay evidencia de que la vía de señalización del BMPR2 se interrumpe en el caso del síndrome de ovario poliquístico , posiblemente por hiperaldosterismo. [8]
Parece que las hormonas estrógeno y hormona folículo estimulante (FSH) desempeñan un papel en la regulación de la expresión de BMPR2 en las células de la granulosa. El tratamiento experimental en modelos animales con estradiol con o sin FSH aumentó la expresión de ARNm de BMPR2, mientras que el tratamiento con FSH sola disminuyó la expresión de BMPR2. Sin embargo, en la línea celular tumoral similar a la granulosa humana (KGN), el tratamiento con FSH aumentó la expresión de BMPR2. [9]
Se han descubierto al menos 70 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [10] Una mutación inactivadora en el gen BMPR2 se ha relacionado con la hipertensión arterial pulmonar . [11]
La función del BMPR2 es inhibir la proliferación del tejido muscular liso vascular. Actúa promoviendo la supervivencia de las células endoteliales arteriales pulmonares, previniendo así el daño arterial y las respuestas inflamatorias adversas. También inhibe la proliferación arterial pulmonar en respuesta a factores de crecimiento, lo que impide el cierre de las arterias por la proliferación de células endoteliales. [12] Cuando este gen se inhibe, el músculo liso vascular prolifera y puede causar hipertensión pulmonar, que, entre otras cosas, puede conducir al cor pulmonale, una afección que hace que el lado derecho del corazón falle. La disfunción del BMPR2 también puede conducir a una elevación de la presión arterial pulmonar debido a una respuesta adversa del circuito pulmonar a la lesión. [12]
Es especialmente importante detectar mutaciones de BMPR2 en familiares de pacientes con hipertensión pulmonar idiopática, ya que estas mutaciones están presentes en >70% de los casos familiares. [12]
Se han realizado estudios que han correlacionado BMPR2 con la elevación de la presión de la AP inducida por el ejercicio midiendo la velocidad de regurgitación tricuspídea mediante ecocardiografía. [13]
