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Receptor de muerte 3

El receptor de muerte 3 ( DR3 ), también conocido como miembro 25 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral ( TNFRSF25 ), es un receptor de superficie celular de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral que media la señalización apoptótica y la diferenciación . [5] [6] [7] Su único ligando conocido del TNFSF es la proteína similar al TNF 1A (TL1A). [8]

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la superfamilia de receptores TNF. Este receptor se expresa preferentemente en linfocitos T activados y con experiencia en antígenos. TNFRSF25 también se expresa en gran medida en linfocitos T reguladores positivos para FoxP3. TNFRSF25 se activa por un ligando monógamo, conocido como TL1A (TNFSF15), que se regula al alza rápidamente en células presentadoras de antígenos y algunas células endoteliales después de la activación del receptor tipo Toll o del receptor Fc. Se ha demostrado que este receptor envía señales tanto a través de la molécula adaptadora TRADD para estimular la actividad de NF-kappa B o a través de la molécula adaptadora FADD para estimular la activación de la caspasa y regular la apoptosis celular. [6]

Se han descrito múltiples variantes de transcripción de este gen empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas, la mayoría de las cuales son moléculas potencialmente secretadas. El empalme alternativo de este gen en las células B y T encuentra un cambio programado tras la activación de las células T, que produce predominantemente isoformas de longitud completa unidas a la membrana, y se cree que está implicada en el control de la proliferación de linfocitos inducida por la activación de las células T. Específicamente, la activación de TNFRSF25 depende de la interacción previa con el receptor de células T. Después de la unión a TL1A, la señalización de TNFRSF25 aumenta la sensibilidad de las células T a la IL-2 endógena a través del receptor de IL-2 y mejora la proliferación de células T. Debido a que la activación del receptor depende del receptor de células T, la actividad de TNFRSF25 in vivo es específica de aquellas células T que se encuentran con el antígeno cognado. En reposo, y en individuos sin autoinmunidad subyacente, la mayoría de las células T que se encuentran regularmente con el antígeno cognado son células T reguladoras FoxP3+. La estimulación de TNFRSF25, en ausencia de otras señales exógenas, estimula una proliferación profunda y altamente específica de las células T reguladoras FoxP3+ desde el 8-10% de todas las células T CD4+ hasta el 35-40% de todas las células T CD4+ en 5 días. [9]

Terapéutica

Los agonistas terapéuticos de TNFRSF25 se pueden utilizar para estimular la expansión de Treg , lo que puede reducir la inflamación en modelos experimentales de asma , trasplante de órganos sólidos alogénicos y queratitis ocular . [9] [10] [11] De manera similar, debido a que la activación de TNFRSF25 depende del antígeno, la coestimulación de TNFRSF25 junto con un autoantígeno o con un antígeno de vacuna puede conducir a la exacerbación de la inmunopatología o una inmunidad estimulada por la vacuna mejorada, respectivamente. [12] Por lo tanto, la estimulación de TNFRSF25 es altamente específica para la inmunidad mediada por células T, que se puede utilizar para mejorar o amortiguar la inflamación dependiendo del contexto temporal y la calidad de la disponibilidad de antígenos extraños vs. propios. La estimulación de TNFRSF25 en humanos puede conducir a efectos similares, pero más controlables, como el bloqueo de receptores coinhibitorios dirigidos a moléculas como CTLA-4 y PD-1 . [7]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000215788 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024793 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Bodmer JL, Burns K, Schneider P, Hofmann K, Steiner V, Thome M, Bornand T, Hahne M, Schröter M, Becker K, Wilson A, French LE, Browning JL, MacDonald HR, Tschopp J (enero de 1997). "TRAMP, un nuevo receptor mediador de la apoptosis con homología de secuencia con el receptor 1 del factor de necrosis tumoral y Fas(Apo-1/CD95)". Inmunidad . 6 (1): 79–88. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80244-7 . PMID  9052839.
  6. ^ ab Kitson J, Raven T, Jiang YP, Goeddel DV, Giles KM, Pun KT, Grinham CJ, Brown R, Farrow SN (noviembre de 1996). "Un receptor que contiene un dominio de muerte que media la apoptosis". Nature . 384 (6607): 372–5. Bibcode :1996Natur.384..372K. doi :10.1038/384372a0. PMID  8934525. S2CID  4283742.
  7. ^ ab "Entrez Gene: superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral TNFRSF25, miembro 25".
  8. ^ Wang EC (septiembre de 2012). "Sobre el receptor de muerte 3 y sus ligandos…". Inmunología . 137 (1): 114–6. doi :10.1111/j.1365-2567.2012.03606.x. PMC 3449252 . PMID  22612445. 
  9. ^ ab Schreiber TH, Wolf D, Tsai MS, Chirinos J, Deyev VV, Gonzalez L, Malek TR, Levy RB, Podack ER (octubre de 2010). "La expansión terapéutica de Treg en ratones por TNFRSF25 previene la inflamación pulmonar alérgica". The Journal of Clinical Investigation . 120 (10): 3629–40. doi :10.1172/JCI42933. PMC 2947231 . PMID  20890040. 
  10. ^ J Reddy PB, Schreiber TH, Rajasagi NK, Suryawanshi A, Mulik S, Veiga-Parga T, Niki T, Hirashima M, Podack ER, Rouse BT (octubre de 2012). "La terapia combinada de anticuerpo agonista TNFRSF25 y galectina-9 controla las lesiones inmunoinflamatorias inducidas por el virus del herpes simple". Revista de Virología . 86 (19): 10606–20. doi :10.1128/JVI.01391-12. PMC 3457251 . PMID  22811539. 
  11. ^ Wolf D, Schreiber TH, Tryphonopoulos P, Li S, Tzakis AG, Ruiz P, Podack ER (septiembre de 2012). "Las células Treg expandidas in vivo por agonistas de TNFRSF25 promueven la supervivencia del injerto cardíaco". Trasplante . 94 (6): 569–74. doi : 10.1097/TP.0b013e318264d3ef . PMID  22902792. S2CID  19548386.
  12. ^ Schreiber TH, Wolf D, Bodero M, Gonzalez L, Podack ER (octubre de 2012). "Coestimulación de células T por la superfamilia TNFR (TNFRSF)4 y TNFRSF25 en el contexto de la vacunación". Journal of Immunology . 189 (7): 3311–8. doi :10.4049/jimmunol.1200597. PMC 3449097 . PMID  22956587. 

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .