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Receptor 1 del péptido formilo

El receptor 1 del péptido formilo ( FPR1 , receptor FPR1 , receptor fMet-Leu-Phe 1 , receptor FMLP 1 o receptor 1 de N-formilmetionil-leucil-fenilalanina ) es una proteína receptora de la superficie celular que en los seres humanos está codificada por el gen del receptor 1 del péptido formilo ( FPR1 ). Este gen codifica una proteína de la superficie celular del receptor acoplado a la proteína G que se une y es activada por oligopéptidos que contienen N-formilmetionina , particularmente N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP). FPR1 se expresa de forma destacada en las células fagocíticas y leucocitarias de los mamíferos , donde funciona para mediar las respuestas de estas células a los oligopéptidos que contienen N-formilmetionina que son liberados por microorganismos invasores y tejidos lesionados. FPR1 dirige estas células a sitios de patógenos invasores o tejidos dañados y luego estimula estas células para matar a los patógenos o eliminar restos de tejido; como tal, es un componente importante del sistema inmunológico innato que opera en la defensa del huésped y el control de daños. [5]

Los humanos también expresan dos parálogos de FPR1, es decir, FPR2 y FPR3 . Los ratones expresan no menos de 7 receptores FPR y genes codificadores que son homólogos a FPR1, aunque ninguno de estos FPR parece realizar exactamente las mismas funciones que cualquiera de los FPR humanos. [6]

Función

FPR1 se une y es activado por:

  1. péptidos N-formilo bacterianos y mitocondriales y, por lo tanto, inicia respuestas inmunes innatas del huésped.
  2. varios péptidos sintéticos N-formilados y no formilados que muestran diferencias distintivas de aquellos que interactúan con FPR2 y FPR3.
  3. T20/DP178 y T21/DP107, polipéptidos N-acetilados derivados de la proteína de envoltura gp41 del VIH-1 . Esta interacción es de importancia fisiológica desconocida, aunque el péptido T20/DP178 es un agente antirretroviral autorizado (pentafusida) denominado enfuvirtida , que actúa a nivel de la fusión de la célula diana del VIH y se utiliza clínicamente para tratar la infección por VIH-1.
  4. Anexina A1 (también denominada ANXA1 y lipocortina 1) y sus péptidos N-terminales (Ac2–26 y Ac9–25). En concentraciones bajas, estos agentes estimulan a los neutrófilos para que aumenten los niveles de Ca 2+ citosólico y, por lo tanto, activen las vías de señalización dependientes de Ca 2+ ; sin embargo, no activan completamente la vía MAPK, sino que dejan al neutrófilo desensibilizado (es decir, sin respuesta) a la quimiocina IL-8. En concentraciones altas, por el contrario, los agentes activan completamente a los neutrófilos y son potentes estimulantes proinflamatorios. [7]

Historia

Estudios realizados en la década de 1970 encontraron que una serie de oligopéptidos que contienen N-formilmetionina , incluido el miembro más potente y mejor conocido de esta serie, N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP o fMet-Leu-Phe), estimulaban a los neutrófilos de conejos y humanos mediante un aparente mecanismo dependiente del receptor para migrar en un patrón direccional en ensayos de laboratorio clásicos de quimiotaxis . Dado que estos oligopéptidos fueron producidos por bacterias o análogos sintéticos de dichos productos, se sugirió que los oligopéptidos N-formil son factores quimiotácticos importantes y sus receptores son receptores de factores quimiotácticos importantes que actúan respectivamente como elementos de señalización y reconocimiento de señales para iniciar respuestas de inflamación con el fin de defenderse contra la invasión bacteriana. Estudios posteriores clonaron un receptor para estos oligopéptidos N-formil, FPR1. Posteriormente se descubrieron dos receptores, a los que se les dio el nombre de FPR2 y FPR3, basándose en la similitud de la secuencia de aminoácidos predicha de sus genes con la de FPR1, en lugar de en su capacidad de unirse o ser activados por los oligopéptidos de formilo. Posteriormente se descubrió que los dos últimos receptores tenían especificidades muy diferentes para los oligopéptidos de formilo y funciones muy diferentes a las de FPR1. FPR1 es el principal receptor para las acciones proinflamatorias de los péptidos de formilo. [5] [8] [9]

Nomenclatura

Existen dos nomenclaturas para los receptores FPR y sus genes, que pueden generar confusión: la primera utilizada es FPR, FPR1 y FPR2, y su reemplazo (que corresponde directamente a estos tres receptores respectivos y sus genes), FPR1, FPR2 y FPR3. La última nomenclatura fue recomendada por la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica [7] y se utiliza aquí. Otros nombres utilizados anteriormente para FPR1 son NFPR y FMLPR; para FPR2 son FPRH1, FPRL1, RFP, LXA4R, ALXR, FPR2/ALX, HM63, FMLPX, FPR2A y ALX/FPR2 (más recientemente, se utiliza comúnmente ALX/FPR2 para FPR2); y para FPR3 son FPRH2, FPRL2 y FMLPY. [7]

Gene

Humano

En estudios tempranos, se utilizaron promielocitos humanos HL-60 cultivados diferenciados deliberadamente a granulocitos para purificar parcialmente [10] y en una serie de experimentos clonar FPR1 ; [11] [12] [13] [14] [15] un aparente homólogo de FPR1 , Fpr también se clonó a partir de neutrófilos de conejo. [16] Los estudios indicaron que FPR1 es un receptor acoplado a proteína G que activa las células a través de un enlace con la subclase Gαi de proteínas G sensibles a la toxina pertussis , que FPR1 se encuentra en el cromosoma 19q.13.3, y que este gen consta de dos exones , el primero de los cuales codifica una secuencia 5'-no traducida de 66 pares de bases, el segundo de los cuales tiene un marco de lectura abierto sin intrones que codifica una proteína que contiene ~354 aminoácidos; Los estudios también indicaron que las células expresan múltiples transcripciones de ARNm del receptor de péptidos formilo debido a la heterogeneidad alélica , sitios de poliadenilación alternativos y posiblemente productos de otros genes con homología con FPR1. Estudios posteriores clonaron otros dos genes con homología con FPR1 , a saber, FPL2 (originalmente denominado FPR1, FPRH1 o FPRL1) y FPR3 (originalmente denominado FPR2, FPRH2 o FPRL2). [17] [18] [19] FPR2 y FPR3 están compuestos de 351 y 352 aminoácidos, respectivamente, y similares a FPR1 tienen marcos de lectura abiertos sin intrones que codifican receptores acoplados a proteína G; FPR1 y FPR2 tienen un 66% y un 56% de identidad de secuencia de aminoácidos con FPR1 y un 72% de homología entre sí. [7] Los tres genes se localizan en el cromosoma 19q.13.3 en el orden de FPR1, FPR2 y FPR3 para formar un grupo que también incluye el gen para otro receptor de factor quimiotáctico acoplado a proteína G, el receptor C5a (también denominado CD88), que se une y es activado por el componente 5a del complemento (C5a) y GPR77 , un segundo receptor quimiotáctico de anafilatoxina C5a C5a2 (C5L2), un segundo receptor C5a de función debatida que tiene la estructura de un receptor acoplado a proteína G pero no se acopla a proteínas G. [20] Estos puntos son de interés porque C5a se genera por la interacción de bacterias con componentes del plasma sanguíneo para activar la cascada del complemento que luego escinde C5a del componente 5 del complemento. . Por lo tanto, las bacterias producen una familia de factores quimiotácticos oligopeptídicos y activan las vías del complemento del huésped para generar C5a, que, al igual que los oligopéptidos formilados, es un factor quimiotáctico de neutrófilos que opera a través de receptores cuyos genes se agrupan con los de los tres receptores de péptidos formilo. [21] Además, la activación del complemento inducida por bacterias también causa la formación del componente 3a del complemento (C3a) por escisión del componente 3 del complemento; C3a es un factor quimiotáctico de neutrófilos que opera a través de un receptor de factor quimiotáctico acoplado a proteína G, el receptor C3a , cuyo gen se encuentra en el cromosoma 12p13; C3a también actúa a través de C5L2. [20] [22]

Ratón

Los genes del receptor de péptidos formilo de ratón se localizan en el cromosoma 17A3.2 en el siguiente orden: Fpr1 , Fpr-rs2 (o fpr2 ), Fpr-rs1 (o Lxa4R ), Fpr-rs4 , Fpr-rs7 , Fpr-rs6 y Fpr-rs3 ; los pseudogenes ψFpr-rs2 y ψFpr-rs3 (o ψFpr-rs5 ) se encuentran justo después de Fpr-rs2 y Fpr-rs1 , respectivamente. Todos los receptores FPR de ratón activos tienen una identidad de secuencia de aminoácidos ≥50% entre sí, así como con los tres receptores FPR humanos. [6] Los estudios han descubierto que: a) el Fpr1 de ratón es un ortólogo del FPR1 humano, que responde a muchos péptidos formilo derivados de bacterias y mitocondrias, pero solo mínimamente a FMLP, y tiene ciertas propiedades farmacológicas en común con el FPR2/ALX humano; b) el Fpr2 de ratón y el mFpr-rs1 se unen con alta afinidad y responden a las lipoxinas, pero tienen poca afinidad o capacidad de respuesta a los péptidos formilo y, por lo tanto, comparten propiedades clave con el FPR2/ALX humano; y c) en función de su distribución predominantemente intracelular, el mFpr-rs1 se correlaciona y, por lo tanto, puede compartir funcionalmente con el FPR3 humano; [23] [24] [25]

El gen ψFpr-rs2 contiene una deleción y un cambio de marco de lectura que hace que su proteína sea 186 nucleótidos más corta pero 98% idéntica a la proteína codificada por su gen parálogo más cercano, Fpr-rs2 . Dado que las transcripciones de ψFpr-rs2 se expresan y son inducibles en múltiples tejidos de ratón y dado que los estudios de eliminación de genes le atribuyen funcionalidad, ψFpr-rs2 puede no ser un pseudogén verdadero y, se sugiere, debería cambiar su nombre a Fpr-rs8 . [26]

Los receptores Fpr-rs1 , Fpr-rs3 , Fpr-rs4 , Fpr-rs6 y Fpr-rs7 se expresan en las neuronas sensoriales del bulbo olfatorio del órgano vomeronasal , donde se ha demostrado que responden a sus ligandos conocidos, FMLP y lipoxina A4. Las neuronas aisladas del bulbo olfatorio de ratón también responden a una variedad de otros agonistas de fpr . Estos resultados sugieren que los receptores citados funcionan para permitir la detección basada en el olfato de varios compuestos contaminados, como alimentos en mal estado y/o sus numerosos agonistas reguladores de la inflamación y otros en las secreciones corporales. [27]

Estudios de eliminación de genes

El gran número de receptores FPR de ratón en comparación con los humanos hace que sea difícil extrapolar las funciones del FPR1 humano basándose en la genética (por ejemplo, eliminación de genes o sobreexpresión forzada) u otras manipulaciones experimentales de los receptores FPR en ratones. En cualquier caso, la interrupción dirigida del gen Fpr1 redujo la capacidad de los ratones para sobrevivir a la inyección intravenosa del patógeno bacteriano, Listeria monocytogenes ; [28] la interrupción del gen Fpr2 en ratones produce un efecto similar, mientras que la interrupción de ambos genes redujo aún más la supervivencia de los ratones al desafío de Listeria. [29] El efecto de estas inactivaciones de genes apareció debido a la función leucocitaria defectuosa y otras causas que conducen a un colapso en la respuesta inmune innata. Las funciones del receptor FPR1 humano pueden ser equivalentes a las funciones superpuestas de las funciones Fpr1 y Fpr2 de ratón y, por lo tanto, ser críticas en la defensa contra al menos ciertas bacterias. La interrupción dirigida de FPR-rs1 produjo una reducción del 33% en la vida de los ratones; no hubo una patología específica asociada con esta reducción. [26]

Otras especies

Los receptores FPR están ampliamente distribuidos en todas las especies de mamíferos y los parálogos FPR1, FPR2 y FPR3 , según el análisis filogenético , se originan a partir de un ancestro común, la duplicación temprana de FPR1 y la división FPR2/FPR3, y FPR3 se origina a partir del último evento de duplicación cerca del origen de los primates. [30] Los conejos expresan un ortólogo de FPR1 (78 % de identidad de secuencia de aminoácidos) con alta afinidad de unión por FMLP; las ratas expresan un ortólogo de FPR2 (74 % de identidad de secuencia de aminoácidos) con alta afinidad por la lipoxina A4 . [6]

Distribución celular y tisular

La FPR1 se expresa ampliamente en neutrófilos , eosinófilos , basófilos , monocitos y plaquetas circulantes en la sangre; macrófagos unidos a tejidos , fibroblastos y células dendríticas inmaduras; células endoteliales vasculares y de músculo liso ; varios tipos de células epiteliales , hepatocitos hepáticos, células gliales del tejido neural , astrocitos y células de neuroblastoma maligno ; queratinocitos de la piel ; y prácticamente todos los tipos de tejidos multicelulares. [6] [31] [32] [33]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .