Los rasgos complejos son fenotipos que están controlados por dos o más genes y no siguen la Ley de Dominancia de Mendel . Pueden tener un rango de expresión que es típicamente continuo. Tanto los factores ambientales como los genéticos a menudo impactan la variación en la expresión. La altura humana es un rasgo continuo, lo que significa que hay un amplio rango de alturas. Se estima que hay 50 genes que afectan la altura de un humano. Los factores ambientales, como la nutrición, también juegan un papel en la altura de un humano. Otros ejemplos de rasgos complejos incluyen: rendimiento de cultivos, color de las plantas y muchas enfermedades, incluida la diabetes y la enfermedad de Parkinson . Uno de los principales objetivos de la investigación genética actual es comprender mejor los mecanismos moleculares a través de los cuales las variantes genéticas actúan para influir en los rasgos complejos. Los rasgos complejos también se conocen como rasgos poligénicos y rasgos multigénicos . [1] [2]
La existencia de rasgos complejos, que son mucho más comunes que los rasgos mendelianos, representó un desafío significativo para la aceptación del trabajo de Mendel. La comprensión moderna tiene tres categorías de rasgos complejos: cuantitativos, merísticos y de umbral. Estos rasgos se han estudiado a pequeña escala con técnicas de observación como estudios con gemelos. También se estudian con técnicas estadísticas como el mapeo de loci de rasgos cuantitativos (QTL) y estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) a gran escala. El objetivo general de averiguar cómo interactúan los genes entre sí y con el medio ambiente y cómo esas interacciones pueden conducir a la variación de un rasgo se llama arquitectura genética.
Cuando el trabajo de Mendel sobre la herencia fue redescubierto en 1900, los científicos debatieron si las leyes de Mendel podían explicar la variación continua observada para muchos rasgos. [ cita requerida ] Un grupo conocido como los biometristas argumentó que los rasgos continuos como la altura eran en gran medida hereditarios , pero no podían explicarse por la herencia de factores genéticos mendelianos individuales. El trabajo publicado por Ronald Fisher en 1919 resolvió en gran parte el debate al demostrar que la variación en los rasgos continuos podía explicarse si múltiples de esos factores contribuían de forma aditiva a cada rasgo. [1] Sin embargo, el número de genes involucrados en tales rasgos permaneció indeterminado; hasta hace poco, se esperaba que los loci genéticos tuvieran tamaños de efecto moderados y que cada uno explicara varios porcentajes de la heredabilidad. [3] Después de la conclusión del Proyecto Genoma Humano en 2001, parecía que la secuenciación y el mapeo de muchos individuos pronto permitirían una comprensión completa de las arquitecturas genéticas de los rasgos . Sin embargo, las variantes descubiertas a través de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) explicaron solo un pequeño porcentaje de la heredabilidad predicha; por ejemplo, mientras que se estima que la altura es heredable en un 80-90%, los primeros estudios solo identificaron variantes que representaban el 5% de esta heredabilidad. [4] Investigaciones posteriores mostraron que la mayor parte de la heredabilidad faltante podría explicarse por variantes comunes que los GWAS no detectaron porque sus tamaños de efecto cayeron por debajo de los umbrales de significancia; un porcentaje menor se explica por variantes raras con tamaños de efecto mayores, aunque en ciertos rasgos como el autismo , las variantes raras juegan un papel más dominante. [5] [6] [7] Si bien se han identificado muchos factores genéticos involucrados en rasgos complejos, determinar sus contribuciones específicas a los fenotipos (específicamente, los mecanismos moleculares a través de los cuales actúan) sigue siendo un desafío importante. [8]
Los rasgos cuantitativos tienen fenotipos que se expresan en rangos continuos . [9] Tienen muchos genes diferentes que impactan el fenotipo, con diferentes tamaños de efecto. [10] Muchos de estos rasgos son en cierta medida heredables. Por ejemplo, se estima que la altura es heredable en un 60-80%; sin embargo, otros rasgos cuantitativos tienen una heredabilidad variable. [11]
Los rasgos merísticos tienen fenotipos que se describen mediante números enteros. Un ejemplo es la tasa de puesta de huevos de las gallinas. Una gallina puede poner uno, dos o cinco huevos a la semana, pero nunca medio huevo. [9] El entorno también puede influir en la expresión, ya que las gallinas no pondrán tantos huevos según la época del año. [12]
Los rasgos umbral tienen fenotipos que tienen expresiones limitadas (generalmente dos). Es un rasgo complejo porque múltiples factores genéticos y ambientales impactan el fenotipo. [13] [14] El fenotipo antes del umbral se conoce como normal o ausente, y después del umbral como letal o presente. Estos rasgos a menudo se examinan en un contexto médico, porque muchas enfermedades presentan este patrón o similar. [9] Un ejemplo de esto es la diabetes tipo 2 , el fenotipo es normal/sano o letal/enfermo. [15]
Los estudios de gemelos son una prueba observacional que utiliza gemelos monocigóticos y dicigóticos , preferentemente del mismo sexo. Se utilizan para determinar la influencia ambiental en rasgos complejos. Se estima que los gemelos monocigóticos en particular comparten el 100% de su ADN entre sí, por lo que cualquier diferencia fenotípica debería ser causada por influencias ambientales. [2]
Muchos rasgos complejos están determinados genéticamente por loci de rasgos cuantitativos (QTL) . Se puede utilizar un análisis de loci de rasgos cuantitativos para encontrar regiones en la secuencia del genoma que estén asociadas con un rasgo complejo. [16] Para encontrar estas regiones, los investigadores seleccionarán un rasgo de interés y tomarán un grupo de individuos de una especie con expresiones variables de este rasgo. Etiquetarán a los individuos como padres fundadores e intentarán medir el rasgo. Esto puede ser difícil ya que la mayoría de los rasgos no tienen un punto de corte directo. Luego, los investigadores genotipificarán a los padres utilizando marcadores moleculares como SNP o RFLP . Estos actúan como señales que apuntan a un área donde están los genes asociados con un rasgo. A partir de ahí, los padres se cruzan para producir descendencia. Luego, se hace que esta descendencia produzca nueva descendencia, pero con quién se reproducen puede variar. [17] Pueden reproducirse con sus hermanos, consigo mismos (diferente de la reproducción asexual) o retrocruzarse . [18] Después de esto, se produce una nueva generación que es genéticamente más diversa. Esto se debe a la recombinación . Se miden el genotipo y el fenotipo de esta nueva generación y se comparan con los marcadores moleculares para identificar qué alelos están asociados con el rasgo. [19] Esto no significa que exista una relación causal directa entre estas regiones y el rasgo, pero sí da una idea de que hay genes que sí tienen alguna relación con el rasgo y revela dónde buscar en futuras investigaciones.
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS, por sus siglas en inglés) es una técnica que se utiliza para encontrar variantes genéticas vinculadas a rasgos complejos. Un GWAS se realiza con poblaciones que se aparean aleatoriamente porque todas las variantes genéticas se prueban a la vez. Luego, los investigadores pueden comparar los diferentes alelos en un locus. Es similar al mapeo de QTL . [20] La configuración más común para un GWAS es un estudio de caso que crea dos poblaciones, una con el rasgo que estamos buscando y otra sin el rasgo. Con las dos poblaciones, los investigadores mapearán el genoma de cada sujeto y los compararán para encontrar diferentes variaciones en los SNP entre las dos poblaciones. [ cita requerida ] Ambas poblaciones deben tener antecedentes ambientales similares. El GWAS solo observa el ADN y no incluye diferencias que serían causadas por factores ambientales. [2]
Se utiliza una prueba estadística, como la prueba de chi cuadrado , para determinar si existe una asociación entre el rasgo y cada uno de los SNP analizados. La prueba estadística produce un valor p que el investigador utilizará para concluir si el SNP es significativo. Este valor p de corte puede variar entre un número mayor o menor, a discreción del investigador. Los datos se pueden visualizar en un gráfico de Manhattan que toma el logaritmo (valor p) de modo que todos los SNP significativos estén en la parte superior del gráfico. [21] [22]
La arquitectura genética es una explicación general de todos los factores genéticos que desempeñan un papel en un rasgo complejo y existe como la base fundamental de la genética cuantitativa . Con el uso de modelos matemáticos y análisis estadísticos, como GWAS, los investigadores pueden determinar la cantidad de genes que afectan a un rasgo, así como el nivel de influencia que cada gen tiene en el rasgo. Esto no siempre es fácil, ya que la arquitectura de un rasgo puede ser diferente entre dos poblaciones separadas de la misma especie. [16] Esto puede deberse al hecho de que ambas poblaciones viven en entornos diferentes. Los entornos diferentes pueden dar lugar a diferentes interacciones entre los genes y el medio ambiente, lo que cambia la arquitectura de ambas poblaciones. [23]
Recientemente, con el rápido aumento de los datos genéticos disponibles, los investigadores han comenzado a caracterizar mejor la arquitectura genética de los rasgos complejos. Una sorpresa ha sido la observación de que la mayoría de los loci identificados en los GWAS se encuentran en regiones no codificantes del genoma; por lo tanto, en lugar de alterar directamente las secuencias de proteínas , es probable que dichas variantes afecten la regulación genética . [24] Para comprender los efectos precisos de estas variantes, se ha empleado el mapeo de QTL para examinar los datos de cada paso de la regulación genética; por ejemplo, el mapeo de los datos de secuenciación de ARN puede ayudar a determinar los efectos de las variantes en los niveles de expresión de ARNm , que luego presumiblemente afectan el número de proteínas traducidas. Un análisis exhaustivo de los QTL involucrados en varios pasos regulatorios ( actividad del promotor , tasas de transcripción , niveles de expresión de ARNm, niveles de traducción y niveles de expresión de proteínas) mostró que se comparten altas proporciones de QTL, lo que indica que la regulación se comporta como una "cascada ordenada secuencial" con variantes que afectan a todos los niveles de regulación. [25] Muchas de estas variantes actúan afectando la unión de factores de transcripción y otros procesos que alteran la función de la cromatina , pasos que ocurren antes y durante la transcripción del ARN. [25]
Para determinar las consecuencias funcionales de estas variantes, los investigadores se han centrado en gran medida en identificar genes, vías y procesos clave que impulsan el comportamiento de rasgos complejos; una suposición inherente ha sido que las variantes estadísticamente más significativas tienen el mayor impacto en los rasgos porque actúan afectando a estos impulsores clave. [8] [26] Por ejemplo, un estudio plantea la hipótesis de que existen genes limitantes de la velocidad que son fundamentales para la función de las redes reguladoras de genes . [27] Otros estudios han identificado los impactos funcionales de genes y mutaciones clave en trastornos, incluidos el autismo y la esquizofrenia . [7] [28] Sin embargo, un análisis de 2017 de Boyle et al. sostiene que, si bien existen genes que impactan directamente en rasgos complejos, las redes reguladoras están tan interconectadas que cualquier gen expresado afecta las funciones de estos genes "centrales"; esta idea se llama hipótesis " omnigénica ". [8] Si bien estos genes "periféricos" tienen cada uno pequeños efectos, su impacto combinado excede con creces las contribuciones de los propios genes centrales. Para apoyar la hipótesis de que los genes centrales desempeñan un papel menor del esperado, los autores describen tres observaciones principales: la heredabilidad de los rasgos complejos se distribuye ampliamente, a menudo de manera uniforme, a lo largo del genoma; los efectos genéticos no parecen estar mediados por la función específica del tipo de célula; y los genes en las categorías funcionales relevantes solo contribuyen modestamente más a la heredabilidad que otros genes. [8] Una alternativa a la hipótesis omnigénica es la idea de que los genes periféricos actúan no alterando los genes centrales sino alterando los estados celulares, como la velocidad de la división celular o la respuesta hormonal. [29] [30]
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