Un cambio quiral es un fármaco quiral que ya ha sido aprobado como racemato pero que ha sido desarrollado nuevamente como un enantiómero único . [1] [2] El término cambio quiral fue introducido por Agranat y Caner en 1999 [3] para describir el desarrollo de enantiómeros únicos a partir de fármacos racematos. Por ejemplo, la levofloxacina es un cambio quiral de la ofloxacina racémica . El principio esencial de un cambio quiral es que hay un cambio en el estado de la quiralidad. [4] En general, se prefiere el término cambio quiral al cambio racémico porque el cambio generalmente ocurre de un fármaco racémico al enantiómero o enantiómeros únicos correspondientes. Es importante entender que los cambios quirales se tratan como una invención de selección . [3] Una invención de selección es una invención que selecciona un grupo de nuevos miembros de una clase previamente conocida sobre la base de propiedades superiores. [5] Para expresar las actividades farmacológicas de cada uno de los gemelos quirales de un fármaco racémico se han acuñado dos términos técnicos: eutómero y distómero. [6] [7] El miembro del gemelo quiral que tiene mayor actividad fisiológica se denomina eutómero y el otro con menor actividad se denomina distómero. La relación eutómero/distómero se denomina relación eudisímica y refleja el grado de enantioselectividad de la actividad biológica. [8]
En caso de estereoselectividad en acción, solo uno de los componentes en la mezcla racémica es verdaderamente activo (eutómero). El otro isómero, el distómero, debe considerarse como impureza o lastre isomérico [9] que no contribuye a los efectos buscados. Está bien documentado que el isómero farmacológicamente inactivo (distómero) puede contribuir a los efectos tóxicos o adversos de los fármacos. Existe un amplio espectro de posibilidades de acciones del distómero, muchas de las cuales se confirman experimentalmente. [10] [11] A veces, la versión de enantiómero único carece de ciertos efectos secundarios que exhibe el racemato. Y cuando los dos enantiómeros son suficientemente diferentes en efectos farmacológicos, puede ser posible obtener una patente para uno o ambos isómeros (por ejemplo, como en el caso del propoxifeno ). Los gemelos quirales del propoxifeno se venden por separado por Eli Lilly y compañía. El dextropropoxifeno es un agente analgésico (Darvon) y el levopropoxifeno un antitusivo eficaz (Novrad). [12] [13] Curiosamente, los nombres comerciales invertidos de los fármacos, DARVON y NOVRAD, también reflejan la relación química especular. Una consecuencia positiva de este enfoque de rediseño es que ha dado una nueva vida a un fármaco antiguo, minimizando o evitando el perfil de efectos secundarios indeseables. La decisión de optar por un cambio quiral normalmente se toma caso por caso. Una solución pragmática podría ser a favor de un enfoque de árbol de decisiones, incorporando varios factores como la farmacodinámica , la farmacocinética , el perfil toxicológico de los enantiómeros, el potencial de interacción enantiómero-enantiómero, la seguridad, la eficacia, la relación riesgo-beneficio, la inversión quiral, la responsabilidad del distómero, las propiedades fisicoquímicas, el coste de separación y producción, los criterios de control de calidad, la ventaja comercial, etc. [14] [15] [16] [17]
El concepto de cambio quiral [4] se ilustra en el diagrama. Este cambio quiral es de (±)- ibuprofeno a ( S )-(+)-ibuprofeno ( dexibuprofeno ). El fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) ibuprofeno fue el primer fármaco quiral de la clase de los AINE en cambiarse a la versión de un solo enantiómero en 1994. El cambio se realizó basándose en el hecho de que el ( S )-ibuprofeno, el eutómero, era más de 100 veces más potente como inhibidor de la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1) que el ( R )-ibuprofeno. [18] Además, el ibuprofeno, cuando se administra como racemato, el ( R )-enantiómero activo sufre una inversión quiral unidireccional parcial (aproximadamente el 60%) al (S)-enantiómero. Por lo tanto, se esperaba que el uso del (S)-ibuprofeno simple diera un inicio de acción más rápido con una dosis más baja. [19] Además, al elegir el candidato a fármaco quiral para un cambio quiral, se debe tener en cuenta la tendencia de inversión quiral de la molécula. Por ejemplo, la talidomida, el fármaco sedante , sufre una inversión quiral bidireccional o racemización en sistemas biológicos. [20] [21] [4] En tales casos, los esfuerzos de cambio quiral serán inútiles.
Existen varios posibles beneficios potenciales del cambio quiral o de los medicamentos quirales específicos. [22] Estos incluyen:
El enfoque de cambio quiral a veces ha dado lugar a fracasos y decepciones. [23]
Los papeles de las agencias reguladoras también siguen evolucionando con respecto al desarrollo de interruptores quirales. Un concepto interesante que se plantea en la política de la FDA es el de los "estudios puente". [24] [25] [26] [27] Cuando un patrocinador/innovador busca desarrollar un enantiómero único a partir de un fármaco racémico, las agencias reguladoras les exigen que realicen estudios puente. Los estudios puente son pruebas (evaluaciones farmacológicas y toxicológicas) para conectar lo que se sabe sobre el racemato ya aprobado y lo que se desconoce sobre el enantiómero único en estudio, sin volver al punto de partida como en el caso de una entidad química completamente nueva. La intención de los estudios puente es asegurarse de que las empresas no estén sacrificando algún efecto protector conferido por el otro "isómero" cuando desarrollan un fármaco quiral como enantiómero único en lugar de como racemato. El procedimiento de "estudio puente" ayudará a reducir la cantidad de estudios necesarios sobre el "nuevo" fármaco enantiopuro. [28]
El cambio quiral, un enfoque de reingeniería, ha permitido la recomercialización de una serie de fármacos racémicos como productos con enantiómeros quirales específicos. La estrategia de cambio quiral es la forma en que la mayoría de los fármacos de gran éxito han entrado en el mercado como fármacos enantiopuros. Un término más apropiado podría ser uniquiral. [29] [30] Pero la ruta alternativa es la síntesis de novo (nueva) de fármacos quirales específicos. [31] Los cambios quirales pueden tener las mismas indicaciones terapéuticas, muy similares, que el fármaco racémico original. Pero hay casos en los que se han informado nuevas indicaciones para el antiguo fármaco. La siguiente tabla ofrece una breve lista de cambios quirales lanzados. [22] [32]
La reevaluación de enantiómeros individuales no está exenta de problemas. Los cambios quirales de la fluoxetina y la fenfluramina son ejemplos clásicos. [4] El desarrollo de (R )-fluoxetina se interrumpió después de que los pacientes desarrollaran ritmos cardíacos anormales. El cambio quiral de la fenfluramina, la dexfenfluramina, se retiró del mercado mundial debido a la hipertensión pulmonar. La siguiente tabla enumera un par de cambios quirales abortados o retirados debido a la toxicidad diseñada estereoquímicamente.
La perennización se refiere a las diversas estrategias mediante las cuales los propietarios (innovadores/patrocinadores) de productos farmacéuticos utilizan leyes de patentes y modificaciones menores de medicamentos para extender sus privilegios monopólicos sobre el medicamento. [38] Una patente de enantiómero es otra forma de perennización basada en una estrategia de cambio quiral. [1] Los medicamentos de un solo enantiómero representan más del 50% de los 100 medicamentos más vendidos en todo el mundo. [39] Hay algunos estudios que sugieren que las compañías farmacéuticas emplean el cambio quiral para la gestión del ciclo de vida/protección de patentes del medicamento racémico original y también como una estrategia de marketing. [23] [40] Las compañías farmacéuticas apoyan las prácticas de perennización. [41] Algunos cambios quirales se realizan para reiniciar el reloj de patentes de un medicamento sin reducir los efectos secundarios ni mejorar la eficacia. [42] Luego se puede seguir cobrando un precio alto por un medicamento. [42] Los ejemplos incluyen citalopram y escitalopram, y omeprazol y esomeprazol. En ambos casos, se utilizaron los beneficios teóricos propuestos para comercializar los fármacos enantiopuros, sin que se realizaran ensayos clínicos que aportaran evidencia de que los fármacos racémicos mejoraran los resultados centrados en el paciente. [42]
Esta idea, el cambio de fármaco a metabolito, es una extensión del concepto de cambio quiral. El propósito del cambio es desarrollar un metabolito activo que no tenga efectos secundarios y tenga un perfil terapéutico mejorado en comparación con el fármaco quiral original. Algunos ejemplos de cambios de fármaco a metabolito quirales [22] (los que se encuentran en el mercado y otros que se están investigando) incluyen terfenadina a fexofenadina, halofantrina a desbutilhalofantrina y cisaprida a norcisaprida. En la siguiente tabla se presenta un resumen.
La reutilización de fármacos y los cambios quirales son parte de la estrategia farmacéutica secundaria. [43] La pandemia de COVID-19 ha aumentado la reutilización de fármacos y este enfoque sugiere combinar las dos estrategias para obtener mejores resultados. Esta estrategia de combinación no es nueva, pero hasta ahora no ha sido intencional. La estrategia de combinación puede mejorar la farmacología, las patentes, reducir los costos, acelerar los tiempos de aprobación y aumentar las exclusividades regulatorias. Los beneficios de la estrategia de combinación incluyen una farmacología superior, patentes más sólidas, tiempos de aprobación más cortos y más exclusividad. Patentar esta estrategia de combinación no se considera evergreening , product hopping o me-too . Esta perspectiva exige una búsqueda exhaustiva de fármacos racémicos aprobados en todo el mundo para ser reutilizados y combinados con cambios quirales.
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