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Quinasas reguladas por señales extracelulares

En biología molecular , las quinasas reguladas por señales extracelulares ( ERK ) o MAP quinasas clásicas son moléculas de señalización intracelular de proteína quinasa ampliamente expresadas que participan en funciones que incluyen la regulación de la meiosis , la mitosis y las funciones posmitóticas en células diferenciadas. Muchos estímulos diferentes, incluidos factores de crecimiento , citocinas , infección viral , ligandos para receptores heterotriméricos acoplados a proteína G , agentes transformantes y carcinógenos , activan la vía ERK. [ cita necesaria ]

El término "quinasas reguladas por señales extracelulares" se utiliza a veces como sinónimo de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), pero más recientemente se ha adoptado para un subconjunto específico de la familia MAPK de mamíferos . [ cita necesaria ]

En la vía MAPK/ERK , Ras activa c-Raf , seguido de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos (abreviada como MKK, MEK o MAP2K) y luego MAPK1/2 (abajo). Ras normalmente es activado por las hormonas del crecimiento a través del receptor tirosina quinasas y GRB2 / SOS , pero también puede recibir otras señales. Se sabe que las ERK activan muchos factores de transcripción , como ELK1 , [1] y algunas proteínas quinasas posteriores.

La alteración de la vía ERK es común en los cánceres, especialmente Ras, c-Raf y receptores como HER2 .

Proteína quinasa 1 activada por mitógenos

La proteína quinasa 1 activada por mitógenos (MAPK1) también se conoce como quinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2). Dos proteínas quinasas similares con una identidad de secuencia del 85% se denominaron originalmente ERK1 y ERK2. [2] Se encontraron durante una búsqueda de proteínas quinasas que se fosforilan rápidamente después de la activación de tirosina quinasas de la superficie celular , como el receptor del factor de crecimiento epidérmico . La fosforilación de ERK conduce a la activación de su actividad quinasa.

Los eventos moleculares que vinculan los receptores de la superficie celular con la activación de ERK son complejos. Se descubrió que las proteínas de unión a Ras GTP están involucradas en la activación de ERK. [3] Se demostró que otra proteína quinasa, Raf-1 , fosforila una "MAP quinasa-quinasa", calificando así como una "MAP quinasa quinasa quinasa". [4] La MAP quinasa-quinasa, que activa ERK, se denominó "MAPK/ERK quinasa" ( MEK ). [5]

Las tirosina quinasas ligadas a receptores , Ras , Raf , MEK y MAPK, podrían integrarse en una cascada de señalización que vincule una señal extracelular con la activación de MAPK. [6] Ver: vía MAPK/ERK .

Los ratones transgénicos con genes knockout que carecen de MAPK1 tienen defectos importantes en el desarrollo temprano. [7] La ​​eliminación condicional de Mapk1 en células B mostró un papel de MAPK1 en la producción de anticuerpos dependiente de células T. [8] Un mutante dominante de ganancia de función de Mapk1 en ratones transgénicos mostró un papel de MAPK1 en el desarrollo de células T. [9] La inactivación condicional de Mapk1 en las células progenitoras neurales de la corteza en desarrollo conduce a una reducción del grosor cortical y a una proliferación reducida en las células progenitoras neurales. [10]

Proteína quinasa 3 activada por mitógenos

La proteína quinasa 3 activada por mitógenos (MAPK3) también se conoce como quinasa 1 regulada por señales extracelulares (ERK1). Los ratones transgénicos con genes knockout que carecen de MAPK3 son viables y se cree que MAPK1 puede cumplir algunas funciones de MAPK3 en la mayoría de las células. [11] La principal excepción son las células T. Los ratones que carecen de MAPK3 tienen un desarrollo reducido de células T más allá de la etapa CD4+ y CD8+.

Significación clínica

"La activación de la vía ERK1/2 por señalización aberrante de RAS/RAF, daño del ADN y estrés oxidativo conduce a la senescencia celular ". [12] Las dosis bajas de daño al ADN resultante de la terapia contra el cáncer hacen que ERK1/2 induzca senescencia, mientras que las dosis más altas de daño al ADN no activan ERK1/2 y, por lo tanto, inducen la muerte celular por apoptosis . [12]

Referencias

  1. ^ Rao VN, Reddy ES (julio de 1994). "Las proteínas elk-1 interactúan con las MAP quinasas". Oncogén . 9 (7): 1855–60. PMID  8208531.
  2. ^ Boulton TG, Cobb MH (mayo de 1991). "Identificación de múltiples quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) con anticuerpos antipéptido". Regulación celular . 2 (5): 357–71. doi :10.1091/mbc.2.5.357. PMC 361802 . PMID  1654126. 
  3. ^ Leevers SJ, Marshall CJ (febrero de 1992). "Activación de la quinasa regulada por señales extracelulares, ERK2, por la oncoproteína p21ras". La Revista EMBO . 11 (2): 569–74. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05088.x. PMC 556488 . PMID  1371463. 
  4. ^ Kyriakis JM, App H, Zhang XF, Banerjee P, Brautigan DL, Rapp UR, Avruch J (julio de 1992). "Raf-1 activa MAP quinasa-quinasa". Naturaleza . 358 (6385): 417–21. Código Bib :1992Natur.358..417K. doi :10.1038/358417a0. PMID  1322500. S2CID  4335307.
  5. ^ Tripulaciones CM, Erikson RL (septiembre de 1992). "Purificación de una proteína tirosina / treonina quinasa murina que fosforila y activa el producto del gen Erk-1: relación con el producto del gen byr1 de la levadura de fisión". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (17): 8205–9. Código bibliográfico : 1992PNAS...89.8205C. doi : 10.1073/pnas.89.17.8205 . PMC 49886 . PMID  1381507. 
  6. ^ Itoh T, Kaibuchi K, Masuda T, Yamamoto T, Matsuura Y, Maeda A, Shimizu K, Takai Y (febrero de 1993). "Un factor proteico para la activación dependiente de ras p21 de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP) a través de la MAP quinasa quinasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (3): 975–9. Código bibliográfico : 1993PNAS...90..975I. doi : 10.1073/pnas.90.3.975 . PMC 45793 . PMID  8381539. 
  7. ^ Yao Y, Li W, Wu J, Germann UA, Su MS, Kuida K, Boucher DM (octubre de 2003). "La quinasa 2 regulada por señales extracelulares es necesaria para la diferenciación del mesodermo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (22): 12759–64. Código Bib : 2003PNAS..10012759Y. doi : 10.1073/pnas.2134254100 . PMC 240691 . PMID  14566055. 
  8. ^ Sanjo, Hideki; Hikida, Masaki; Aiba, Yuichi; Mori, Yoshiko; Hatano, Naoya; Ogata, Masato; Kurosaki, Tomohiro (2007). "La proteína quinasa 2 regulada por señales extracelulares es necesaria para la generación eficiente de células B portadoras de inmunoglobulina G específica de antígeno". Biología Molecular y Celular . 27 (4): 1236-1246. doi :10.1128/MCB.01530-06. ISSN  0270-7306. PMC 1800707 . PMID  17145771. 
  9. ^ Agudo, LL; Schwarz, DA; Bot, CM; Marshall, CJ; Hedrick, SM (1997). "La influencia de la vía MAPK en el compromiso del linaje de células T". Inmunidad . 7 (5): 609–618. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80382-9 . ISSN  1074-7613. PMID  9390685.
  10. ^ Samuels, Ivy S.; Karlo, J. Colleen; Faruzzi, Alicia N.; Pickering, Kathryn; Herrup, Karl; Sweatt, J. David; Saitta, Sulagna C.; Landreth, Gary E. (2 de julio de 2008). "La eliminación de la proteína quinasa activada por mitógenos ERK2 identifica sus funciones clave en la neurogénesis cortical y la función cognitiva". La Revista de Neurociencia . 28 (27): 6983–6995. doi :10.1523/JNEUROSCI.0679-08.2008. ISSN  1529-2401. PMC 4364995 . PMID  18596172. 
  11. ^ Pagès G, Guérin S, Grall D, Bonino F, Smith A, Anjuere F, Auberger P, Pouysségur J (noviembre de 1999). "Maduración defectuosa de timocitos en ratones knockout para p44 MAP quinasa (Erk 1)". Ciencia . 286 (5443): 1374–7. doi : 10.1126/ciencia.286.5443.1374. PMID  10558995.
  12. ^ ab Anerillas C, Abdelmohsen K, Gorospe M (2020). "Regulación de rasgos de senescencia por MAPK". GeroCiencia . 42 (2): 397–408. doi :10.1007/s11357-020-00183-3. PMC 7205942 . PMID  32300964. 

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