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Quinagolida

Quinagolida ( DCI)Tooltip Nombre común internacional, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña), vendido bajo la marca Norprolac , es un agonista selectivo del receptor de dopamina D 2 que se utiliza para reducir los niveles elevados de prolactina ( hiperprolactinemia ). [1] También se ha descubierto que es eficaz en el tratamiento del dolor de mama . [2] Se utiliza en el Reino Unido, pero no está disponible en EE. UU.

Química

La quinagolida es un racemato compuesto por los dos enantiómeros siguientes: [3]

Síntesis

Síntesis de laboratorio

La primera síntesis de quinagolida fue divulgada en patentes presentadas por Sandoz . [4]

Se requiere una secuencia de nueve pasos para transformar el material de partida 5-metoxi-2-tetralona (1) en el sistema de anillo octahidrobenzo[g]quinolina con la estereoquímica correcta requerida. Este intermedio (11) se convierte luego en otros cinco pasos en el fármaco. La transformación del éster (13) en la amina (15) se logra mediante un reordenamiento de Curtius en el que una hidrazida de acilo se trata con cloruro de nitrosilo . [4] [5] [6]

Fabricar

La vía de laboratorio no era práctica para la síntesis de quinagolina a gran escala, por lo que los científicos de Novartis desarrollaron un proceso mejorado. [7]

El material de partida es 1,6-dimetoxinaftaleno (1). Éste se litia selectivamente en la posición C-7 y reacciona con (2Z)-2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo (2), para dar el cianoacrilato (3). La hidrogenación e hidrólisis catalítica produce (5). La reducción de Birch de (5) conduce primero a (6) que, tras un tratamiento ácido, da la imina (7), que se reduce con borohidruro de sodio para producir (8). La esterificación de Fischer con metanol da un éster que, a continuación, se alquila con 1-yodopropano para dar (11). La estereoquímica requerida para la quinagolina se establece en los pasos finales. [7] [8] [9]

Referencias

  1. ^ Di Sarno A, Landi ML, Marzullo P, Di Somma C, Pivonello R, Cerbone G, et al. (julio de 2000). "El efecto de la quinagolida y la cabergolina, dos agonistas selectivos del receptor de dopamina tipo 2, en el tratamiento de los prolactinomas". Endocrinología clínica . 53 (1): 53–60. doi :10.1046/j.1365-2265.2000.01016.x. PMID  10931080. S2CID  31677949.{{cite journal}}: Mantenimiento de CS1: configuración anulada ( enlace )
  2. ^ Pluchinotta AM (20 de abril de 2015). La clínica ambulatoria de mama: en busca de las mejores prácticas. Springer. pp. 167–. ISBN 978-3-319-15907-2.
  3. ^ Rote Liste Service GmbH (ed.) (2017). Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) [ Lista Roja 2017 - Lista de medicamentos para Alemania (incluidas las aprobaciones de la UE y ciertos dispositivos médicos) ] (en alemán) (57.a ed.). Fráncfort del Meno: Rote Liste Service GmbH. pag. 214.ISBN​ 978-3-946057-10-9.
  4. ^ ab EP patente 0077754, Nordmann R, Petcher TJ, "Nuevos derivados de 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo(g)quinolina farmacéuticamente activos", expedida el 27 de abril de 1983, asignada a Sandoz 
  5. ^ Nordmann R, Petcher TJ (marzo de 1985). "Octahidrobenzo[g]quinolinas: potentes agonistas de la dopamina que muestran la relación entre las ergolinas y la apomorfina". Journal of Medicinal Chemistry . 28 (3): 367–375. doi :10.1021/jm00381a017. PMID  3973904.
  6. ^ "Quinagolida". Thieme . Consultado el 7 de julio de 2024 .
  7. ^ ab Bänziger M, Cercus J, Stampfer W, Sunay U (2000). "Síntesis práctica y a gran escala del éster metílico del ácido rac -(3 S ,4a R ,10a R )- 6-metoxi-1-propil-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[ g ]quinolina-3-carboxílico". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 4 (6): 460–466. doi :10.1021/op0000531.
  8. ^ Comparini LM, Menichetti A, Favero L, Di Pietro S, Badalassi F, Ryberg P, et al. (agosto de 2023). "Desarrollo de una síntesis formal asimétrica de (-)-quinagolida mediante resolución enzimática y reducción estereoselectiva del ion iminio". Química orgánica y biomolecular . 21 (31): 6389–6396. doi :10.1039/D3OB00946G. PMID  37492953.
  9. ^ Chavan SP, Kadam AL, Kawale SA (mayo de 2019). "Síntesis total de (±) -quinagolida: un potente agonista del receptor D2 para el tratamiento de la hiperprolactinemia". ACS Omega . 4 (5): 8231–8238. doi :10.1021/acsomega.9b00903. PMC 6648496 . PMID  31459911.