Una proteína desacopladora ( UCP ) es una proteína de la membrana interna mitocondrial que es un canal o transportador de protones regulado. Por tanto, una proteína desacopladora es capaz de disipar el gradiente de protones generado por el bombeo de protones impulsado por NADH desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana mitocondrial. La energía perdida al disipar el gradiente de protones a través de las UCP no se utiliza para realizar trabajo bioquímico. En cambio, se genera calor. Esto es lo que vincula la UCP con la termogénesis. Sin embargo, no todos los tipos de UCP están relacionados con la termogénesis. Aunque UCP2 y UCP3 están estrechamente relacionados con UCP1, UCP2 y UCP3 no afectan las capacidades termorreguladoras de los vertebrados. [1] Las UCP están ubicadas en la misma membrana que la ATP sintasa , que también es un canal de protones. Así, las dos proteínas trabajan en paralelo: una genera calor y la otra genera ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico, el último paso de la fosforilación oxidativa . [2] La respiración de las mitocondrias está acoplada a la síntesis de ATP (fosforilación de ADP), pero está regulada por las UCP. [3] [4] Las UCP pertenecen a la familia de portadores mitocondriales (SLC25). [5] [6]
Las proteínas desacopladoras desempeñan un papel en la fisiología normal, como en la exposición al frío o la hibernación , porque la energía se utiliza para generar calor (ver termogénesis ) en lugar de producir ATP . Algunas especies de plantas utilizan el calor generado al desacoplar proteínas para fines especiales. La col mofeta oriental , por ejemplo, mantiene la temperatura de sus espigas hasta 20 °C por encima de la temperatura ambiente, propagando el olor y atrayendo insectos que fertilizan las flores. [7] Sin embargo, otras sustancias, como el 2,4-dinitrofenol y el cianuro de carbonilo m-clorofenilhidrazona , también cumplen la misma función de desacoplamiento. El ácido salicílico también es un agente desacoplador (principalmente en las plantas) y disminuirá la producción de ATP y aumentará la temperatura corporal si se toma en exceso. [8] Las proteínas desacopladoras aumentan mediante la hormona tiroidea , la norepinefrina , la epinefrina y la leptina . [9]
Los científicos observaron la actividad termogénica en el tejido adiposo marrón , lo que finalmente condujo al descubrimiento de la UCP1, inicialmente conocida como "proteína desacopladora". [3] [4] El tejido marrón reveló niveles elevados de respiración mitocondrial y otra respiración no acoplada a la síntesis de ATP, que simbolizaba una fuerte actividad termogénica. [3] [4] UCP1 fue la proteína descubierta responsable de activar una vía de protones que no estaba acoplada a la fosforilación de ADP (normalmente realizada a través de la ATP sintasa ). [3]
Hay cinco homólogos de UCP conocidos en mamíferos. Si bien cada uno de estos realiza funciones únicas, varios de los homólogos realizan ciertas funciones. Los homólogos son los siguientes:
La primera proteína desacopladora descubierta, la UCP1, se descubrió en el tejido adiposo marrón de los hibernadores y pequeños roedores, que proporciona calor sin escalofríos a estos animales. [3] [4] Estos tejidos adiposos marrones son esenciales para mantener la temperatura corporal de pequeños roedores, y los estudios con ratones knockout para (UCP1) muestran que estos tejidos no funcionan correctamente sin proteínas desacopladoras funcionales. [3] [4] De hecho, estos estudios revelaron que la aclimatación al frío no es posible para estos ratones knockout, lo que indica que UCP1 es un impulsor esencial de la producción de calor en estos tejidos adiposos marrones. [10] [11]
Se sabe que en otras partes del cuerpo, las actividades de las proteínas desacopladas afectan la temperatura en los microambientes. [12] [13] Se cree que esto afecta la actividad de otras proteínas en estas regiones, aunque aún se requiere trabajo para determinar las verdaderas consecuencias de los gradientes de temperatura inducidos por el desacoplamiento dentro de las células. [12]
La estructura de la proteína desacopladora humana 1 UCP1 se ha resuelto mediante microscopía electrónica criogénica. [14] La estructura tiene el pliegue típico de un miembro de la familia SLC25. [5] [6] UCP1 está bloqueado en un estado citoplasmático abierto por trifosfato de guanosina de una manera dependiente del pH. [14]
El efecto de UCP2 y UCP3 sobre las concentraciones de ATP varía según el tipo de célula. [12] Por ejemplo, las células beta pancreáticas experimentan una disminución en la concentración de ATP con una mayor actividad de UCP2. [12] Esto se asocia con degeneración celular, disminución de la secreción de insulina y diabetes tipo II. [12] [15] Por el contrario, UCP2 en las células del hipocampo y UCP3 en las células musculares estimulan la producción de mitocondrias . [12] [16] El mayor número de mitocondrias aumenta la concentración combinada de ADP y ATP, lo que en realidad resulta en un aumento neto en la concentración de ATP cuando estas proteínas desacopladoras se acoplan (es decir, se inhibe el mecanismo que permite la fuga de protones). [12] [16]
Se desconoce la lista completa de funciones de UCP2 y UCP3. [17] Sin embargo, los estudios indican que estas proteínas están involucradas en un circuito de retroalimentación negativa que limita la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS). [18] El consenso científico actual afirma que UCP2 y UCP3 realizan transporte de protones sólo cuando hay especies de activación presentes. [19] Entre estos activadores se encuentran los ácidos grasos, las ROS y ciertos subproductos de ROS que también son reactivos. [18] [19] Por lo tanto, niveles más altos de ROS causan directa e indirectamente una mayor actividad de UCP2 y UCP3. [18] Esto, a su vez, aumenta la fuga de protones de las mitocondrias, lo que reduce la fuerza motriz de los protones a través de las membranas mitocondriales y activa la cadena de transporte de electrones. [17] [18] [19] Limitar la fuerza motriz del protón a través de este proceso da como resultado un circuito de retroalimentación negativa que limita la producción de ROS. [18] Especialmente, UCP2 disminuye el potencial transmembrana de las mitocondrias, disminuyendo así la producción de ROS. Por tanto, las células cancerosas pueden aumentar la producción de UCP2 en las mitocondrias. [20] Esta teoría está respaldada por estudios independientes que muestran una mayor producción de ROS en ratones knockout para UCP2 y UCP3. [19]
Este proceso es importante para la salud humana, ya que se cree que altas concentraciones de ROS están involucradas en el desarrollo de enfermedades degenerativas. [19]
Al detectar el ARNm asociado , se demostró que UCP2, UCP4 y UCP5 residen en neuronas de todo el sistema nervioso central humano. [22] Estas proteínas desempeñan funciones clave en la función neuronal. [12] Si bien muchos hallazgos de estudios siguen siendo controvertidos, varios hallazgos son ampliamente aceptados. [12]
Por ejemplo, las UCP alteran las concentraciones de calcio libre en la neurona. [12] Las mitocondrias son un sitio importante de almacenamiento de calcio en las neuronas, y la capacidad de almacenamiento aumenta con el potencial a través de las membranas mitocondriales. [12] [23] Por lo tanto, cuando las proteínas desacopladoras reducen el potencial a través de estas membranas, se liberan iones de calcio al entorno circundante de la neurona. [12] Debido a las altas concentraciones de mitocondrias cerca de las terminales de los axones , esto implica que las UCP desempeñan un papel en la regulación de las concentraciones de calcio en esta región. [12] Teniendo en cuenta que los iones de calcio desempeñan un papel importante en la neurotransmisión, los científicos predicen que estas UCP afectan directamente la neurotransmisión. [12]
Como se analizó anteriormente, las neuronas del hipocampo experimentan mayores concentraciones de ATP en presencia de estas proteínas desacopladoras. [12] [16] Esto lleva a los científicos a plantear la hipótesis de que las UCP mejoran la plasticidad y la transmisión sináptica. [12]