El antígeno específico de grupo , o gag , es la poliproteína que contiene las proteínas estructurales centrales de un Ortervirus (excepto Caulimoviridae ). Fue nombrado así porque los científicos solían creer que era antigénico. Ahora se sabe que constituye la capa interior, no la envoltura expuesta al exterior. Constituye todas las unidades estructurales de la conformación viral y proporciona un marco de apoyo para el virión maduro.
Todas las proteínas gag ortoretrovirales son procesadas por la proteasa (PR o pro ) en partes MA (matriz) , CA (cápside), NC (nucleocápside) y, a veces, más. [1] Si Gag no logra dividirse en sus subunidades, el virión no madura y permanece no infectivo.
Forma parte de la proteína de fusión gag-onc .
Por convención, el genoma del VIH se numera según la cepa de referencia HXB2 del grupo M subtipo B del VIH-1. [2]
Después de que un virus ingresa a una célula diana, el genoma viral se integra en la cromatina de la célula huésped. Luego, la ARN polimerasa II transcribe el ARN viral de longitud completa de 9181 nucleótidos. La proteína Gag del VIH está codificada por el gen gag del VIH , nucleótidos 790-2292 de HXB2. [2]
La proteína de matriz (MA) p17 del VIH es una proteína de 17 kDa , de 132 aminoácidos, que comprende el extremo N de la poliproteína Gag. Es responsable de dirigir la poliproteína Gag a la membrana plasmática mediante la interacción con PI(4,5)P2 a través de su región altamente básica (HBR). [3] VIH MA también hace contacto con la glicoproteína gp41 transmembrana del VIH en el virus ensamblado y, de hecho, puede tener un papel crítico en el reclutamiento de glicoproteínas Env a los sitios de gemación viral. [ cita necesaria ]
Una vez que Gag se traduce en los ribosomas, las poliproteínas Gag se miristoilan en sus residuos de glicina N-terminales mediante la N-miristoiltransferasa 1 . Esta es una modificación crítica para apuntar a la membrana plasmática. En la forma no unida a la membrana, la cola del ácido graso miristoílo MA está secuestrada en una bolsa hidrófoba en el núcleo de la proteína MA. [3]
El reconocimiento de PI(4,5)P2 de la membrana plasmática por parte del MA HBR activa el "interruptor miristoilo", en el que el grupo miristoilo se extruye de su bolsillo hidrofóbico en MA y se incrusta en la membrana plasmática. [3] En paralelo (o posiblemente concomitante con) la activación del interruptor de miristoilo, la fracción de ácido araquidónico de PI(4,5)P2 se extrae de la membrana plasmática y se une en un canal en la superficie de MA (que es distinto del previamente ocupado por el grupo MA miristoilo [3] VIH Gag se une firmemente a la superficie de la membrana a través de tres interacciones: 1) la que existe entre el MA HBR y el PI(4,5)P2 inositol fosfato, 2) la que existe entre el grupo extruido. cola de miristoilo de MA y el interior hidrofóbico de la membrana plasmática, y 3) el que se encuentra entre el resto de ácido araquidónico PI (4,5) P2 y el canal hidrofóbico a lo largo de la superficie de MA. [ cita necesaria ]
La proteína de la cápside p24 (CA) es una proteína de 24 kDa fusionada al extremo C de MA en la poliproteína Gag del VIH sin procesar. Después de la maduración viral, la CA forma la cápside viral . CA tiene dos dominios generalmente reconocidos, el dominio C-terminal (CTD) y el dominio N-terminal (NTD). El CA CTD y el NTD tienen funciones distintas durante la gemación del VIH y la estructura de la cápside. [ cita necesaria ]
Cuando se utiliza una prueba de transferencia Western para detectar la infección por VIH, p24 es una de las tres proteínas principales analizadas, junto con gp120 /gp160 y gp41 .
Mientras que MA, IN, VPR y cPPT habían sido implicados anteriormente como factores en la capacidad del VIH para atacar células que no se dividen, se ha demostrado que CA es el determinante dominante de la infectividad del retrovirus en células que no se dividen, lo cual es clave para ayudar a evitar Mutagénesis de inserción en terapia génica lentiviral . [4]
El péptido espaciador 1 (SP1, anteriormente 'p2') es un polipéptido de 14 aminoácidos que interviene entre CA y NC. La escisión de la unión CA-SP1 es el paso final en la maduración viral, que permite que CA se condense en la cápside viral. SP1 no está estructurado en solución pero, en presencia de disolventes menos polares o en altas concentraciones de polipéptidos, adopta una estructura α-helicoidal . [5] En la investigación científica, las transferencias Western para CA (24 kDa) pueden indicar un defecto de maduración por la alta presencia relativa de una banda de 25 kDa (CA-SP1 sin escindir). SP1 desempeña un papel fundamental en el ensamblaje de partículas del VIH, [5] aunque se desconoce la naturaleza exacta de su papel y la relevancia fisiológica de la dinámica estructural de SP1.
La proteína de la nucleocápside (NC) del VIH es una proteína con dedos de zinc de 7 kDa en la poliproteína Gag y que, tras la maduración viral, forma la nucleocápside viral. NC recluta ARN genómico viral de longitud completa para viriones nacientes. [ cita necesaria ]
El péptido espaciador 2 (SP2, anteriormente 'p1') es un polipéptido de 16 aminoácidos de función desconocida que separa las proteínas Gag NC y p6.
VIH p6 es un polipéptido de 6 kDa en el extremo C de la poliproteína Gag. [6] Recluta las proteínas celulares TSG101 (un componente de ESCRT-I ) y ALIX para iniciar la gemación de partículas virales desde la membrana plasmática. p6 no tiene ninguna función conocida en el virus maduro. [ cita necesaria ]
Tanto las copias del retrovirus K endógeno humano como las del retrovirus endógeno humano-W portan genes gag , generalmente dañados, que se expresan ampliamente. Existe una larga historia de especulaciones sobre su implicación en la esclerosis múltiple y otros trastornos neurológicos. [7]
El gen gag de Spumaretrovirinae (p. ej. P14349 ) y Metaviridae (p. ej. Q86TG7 ) solo tiene una parte de nucleocápside reconocible. También carece de una secuencia de miristoilación. [8]
La mordaza de Spumaretroviral (SV) está relacionada con la mordaza de ortoretrovieral , ya que el trabajo estructural ha demostrado que parte del dominio N-terminal comparte homología funcional y estructural con la proteína de la cápside típica. [9] La mordaza SV no se procesa como la mordaza ortoretrovieral ; sólo se requiere un pequeño corte de 3 kDa en el terminal C y otros sitios de escisión generalmente son ineficientes. [10]
También se sabe que el gag Metaviral (MV, Ty3/gypsy) tiene una proteína de la cápside estructuralmente homóloga. Cada cápside está formada por 540 proteínas. A diferencia de las proteínas CA ortoretrovirales, no requiere una maduración espectacular. [11] El gen de la proteína asociada al citoesqueleto (ARC) regulada por actividad animal se reutiliza a partir del gag metaviral . [12] Este gen es responsable del transporte de ARNm entre las células neurales, una parte clave de la neuroplasticidad . Ha surgido de forma independiente en Tetrapoda y Drosophila . [13]
Los miembros de Caulimoviridae rara vez obtienen una asignación de gag a su ORF que contiene la cápside, pero el diseño CP-PRO-POL muestra analogía con la configuración canónica gag - pol . Que las partes se unan para formar una poliproteína depende del género. [ cita necesaria ]