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Estructura y genoma del VIH.

El genoma y las proteínas del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) han sido objeto de extensas investigaciones desde el descubrimiento del virus en 1983. [1] [2] "En la búsqueda del agente causal, inicialmente se creía que el virus era una forma del virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), que en ese momento se sabía que afectaba el sistema inmunológico humano y causaba ciertas leucemias. Sin embargo, investigadores del Instituto Pasteur de París aislaron en pacientes un retrovirus previamente desconocido y genéticamente distinto. con SIDA que más tarde se llamó VIH". [3] Cada virión comprende una envoltura viral y una matriz asociada que encierra una cápside , que a su vez encierra dos copias del genoma de ARN monocatenario y varias enzimas . El descubrimiento del virus se produjo dos años después de que se informaran de los primeros casos importantes de enfermedades asociadas al SIDA. [4] [5]

Estructura

Diagrama del VIH
Estructura de la cápside inmadura del VIH-1 en partículas de virus intactas
Un diagrama de la proteína de pico del VIH (verde), con el epítopo del péptido de fusión resaltado en rojo y un anticuerpo ampliamente neutralizante (amarillo) que se une al péptido de fusión.

La secuencia completa del genoma del VIH-1, extraída de viriones infecciosos, se ha resuelto con resolución de un solo nucleótido . [6] El genoma del VIH codifica una pequeña cantidad de proteínas virales , estableciendo invariablemente asociaciones cooperativas entre las proteínas del VIH y entre el VIH y las proteínas del huésped, para invadir las células huésped y secuestrar sus maquinarias internas. [7] El VIH tiene una estructura diferente a la de otros retrovirus . El virión del VIH tiene ~100 nm de diámetro. Su región más interna consiste en un núcleo en forma de cono que incluye dos copias del genoma de ssRNA (sentido positivo) , las enzimas transcriptasa inversa , integrasa y proteasa , algunas proteínas menores y la proteína central principal. [8] El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica 8 proteínas virales que desempeñan funciones esenciales durante el ciclo de vida del VIH. [7]

El VIH-1 está compuesto por dos copias de ARN monocatenario de sentido positivo , sin empalmes y unidos de forma no covalente , encerrado por una cápside cónica compuesta por la proteína viral p24 , típica de los lentivirus . [9] [10] Los dos ARN son a menudo idénticos, pero no son independientes, sino que forman un dímero compacto dentro del virión. [11] Se han propuesto varias razones de por qué se empaquetan dos copias de ARN en lugar de solo una, incluida probablemente una combinación de estas ventajas: una ventaja es que las dos copias de las cadenas de ARN son vitales para contribuir a la recombinación del VIH-1. que ocurre durante la transcripción inversa de la replicación viral, aumentando así la diversidad genética. [11] Otra ventaja es que tener dos copias de ARN permitiría a la transcriptasa inversa cambiar de plantilla cuando encuentre una rotura en el ARN viral, completando así la transcripción inversa sin pérdida de información genética. [11] Otra razón más es que la naturaleza dimérica del genoma de ARN del virus puede desempeñar un papel estructural en la replicación viral. [11] La contención de dos copias de ARN monocatenario dentro de un virión pero la producción de un solo provirus de ADN se denomina pseudodiploidía. [12] El componente de ARN tiene 9749 nucleótidos de largo [13] [14] y lleva una tapa en 5' (Gppp), una cola poli(A) en 3' y muchos marcos de lectura abiertos (ORF). [15] Las proteínas estructurales virales están codificadas por ORF largos, mientras que los ORF más pequeños codifican reguladores del ciclo de vida viral: unión, fusión de membranas, replicación y ensamblaje. [15]

El ARN monocatenario está estrechamente unido a las proteínas de la nucleocápside p7 , a la proteína de ensamblaje tardío p6 y a enzimas esenciales para el desarrollo del virión, como la transcriptasa inversa y la integrasa . El ARNt de lisina es el cebador de la transcriptasa inversa dependiente de magnesio. [9] La nucleocápside se asocia con el ARN genómico (una molécula por hexámero) y protege el ARN de la digestión por las nucleasas . También están encerrados dentro de la partícula del virión Vif , Vpr , Nef y la proteasa viral . [ cita necesaria ] La envoltura del virión está formada por una membrana plasmática de origen de la célula huésped, que está sostenida por una matriz compuesta por la proteína viral p17, asegurando la integridad de la partícula del virión. En la superficie del virión se puede encontrar un número limitado de la glicoproteína de la envoltura (Env) del VIH, un trímero formado por heterodímeros de gp120 y gp41 . Env es responsable de unirse a su receptor principal del huésped, CD4, y a su correceptor (principalmente CCR5 o CXCR4 ), lo que lleva a la entrada viral en su célula diana. [dieciséis]

Como únicas proteínas en la superficie del virus, las glicoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41) son los principales objetivos de los esfuerzos de vacunación contra el VIH . [17] Más de la mitad de la masa de la espiga de la envoltura trimérica son glicanos unidos a N. La densidad es alta ya que los glicanos protegen a la proteína viral subyacente de la neutralización por parte de los anticuerpos . Esta es una de las moléculas más densamente glicosiladas conocidas y la densidad es suficientemente alta como para impedir el proceso de maduración normal de los glicanos durante la biogénesis en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi . [18] [19] Por lo tanto, la mayoría de los glicanos se consideran glicanos inmaduros con "alto contenido de manosa " que normalmente no están presentes en las glicoproteínas humanas secretadas o en la superficie celular. [20] El procesamiento inusual y la alta densidad significan que casi todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se han identificado hasta ahora (de un subconjunto de pacientes que han estado infectados durante muchos meses o años) se unen a estas envolturas o están adaptados para hacerles frente. glicanos. [21]

La estructura molecular de la punta viral ahora se ha determinado mediante cristalografía de rayos X [22] y microscopía crioelectrónica . [23] Estos avances en biología estructural fueron posibles gracias al desarrollo de formas recombinantes estables de la espiga viral mediante la introducción de un enlace disulfuro entre subunidades y una mutación de isoleucina a prolina en gp41. [24] Los llamados trímeros SOSIP no solo reproducen las propiedades antigénicas del pico viral nativo, sino que también muestran el mismo grado de glucanos inmaduros que se presentan en el virus nativo. [25] Los picos virales triméricos recombinantes son candidatos a vacunas prometedores, ya que muestran menos epítopos no neutralizantes que la gp120 monomérica recombinante, que actúa para suprimir la respuesta inmune a los epítopos diana. [26]

Organización del genoma

Estructura del genoma de ARN del VIH-1.

El VIH tiene varios genes importantes que codifican proteínas estructurales que se encuentran en todos los retrovirus, así como varios genes no estructurales ("accesorios") exclusivos del VIH. [27] El genoma del VIH contiene nueve genes que codifican quince proteínas virales. [28] Éstas se sintetizan como poliproteínas que producen proteínas para el interior del virión, llamadas Gag, antígeno específico de grupo; las enzimas virales (Pol, polimerasa) o las glicoproteínas de la env (envoltura) del virión. [29] Además de estos, el VIH codifica proteínas que también tienen ciertas funciones reguladoras y auxiliares. [29] El VIH-1 tiene dos elementos reguladores importantes: Tat y Rev y algunas proteínas accesorias importantes como Nef, Vpr, Vif y Vpu que no son esenciales para la replicación en ciertos tejidos. [29] El gen gag proporciona la infraestructura física básica del virus, y pol proporciona el mecanismo básico mediante el cual los retrovirus se reproducen, mientras que los otros ayudan al VIH a ingresar a la célula huésped y mejorar su reproducción. Aunque pueden verse alterados por mutación, todos estos genes, excepto tev, existen en todas las variantes conocidas del VIH; ver Variabilidad genética del VIH . [ cita necesaria ]

El VIH emplea un sofisticado sistema de empalme diferencial de ARN para obtener nueve productos genéticos diferentes a partir de un genoma de menos de 10 kb. [30] El VIH tiene una transcripción genómica no empalmada de 9,2 kb que codifica los precursores gag y pol; una codificación de 4,5 kb empalmada individualmente para env, Vif, Vpr y Vpu y una codificación de ARNm de 2 kb empalmada múltiple para Tat, Rev y Nef. [30]

Proteínas estructurales virales

La cápside del VIH consta de aproximadamente 200 copias de la proteína p24. La estructura de p24 se muestra en dos representaciones: caricatura (arriba) e isosuperficie (abajo)

Elementos regulatorios esenciales

Proteínas reguladoras accesorias

estructura secundaria de ARN

Se han identificado varios elementos conservados de la estructura secundaria dentro del genoma del ARN del VIH . Las estructuras de ARN viral del VIH regulan la progresión de la transcripción inversa. [33] La estructura 5'UTR consta de una serie de estructuras de vástago-bucle conectadas por pequeños conectores. [10] Estos bucles de tallo (5' a 3') incluyen el elemento de la región de activación trans (TAR), la señal de poliadenilación 5' [poli(A)], el PBS, el DIS, el SD principal y la horquilla ψ. estructura ubicada dentro del extremo 5 'del genoma y el elemento de respuesta Rev del VIH (RRE) dentro del gen env. [10] [34] [35] Otra estructura de ARN que se ha identificado es el bucle 3 del tallo gag (GSL3) , que se cree que está involucrado en el empaquetado viral. [36] [37] Se ha propuesto que las estructuras secundarias de ARN afectan el ciclo de vida del VIH al alterar la función de la proteasa y la transcriptasa inversa del VIH , aunque no a todos los elementos identificados se les ha asignado una función. [ cita necesaria ]

Se ha demostrado que una estructura secundaria de ARN determinada mediante análisis SHAPE contiene tres bucles de tallo y está ubicada entre los genes de la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que este ARN regulador cis se conserva en toda la familia del VIH y se cree que influye en el ciclo de vida viral. [38]

bucle V3

El tercer bucle variable o bucle V3 es una parte o región del Virus de Inmunodeficiencia Humana . El bucle V3 de la glicoproteína de la envoltura del virón, gp120 , le permite infectar células inmunitarias humanas uniéndose a un receptor de citoquinas en la célula inmunitaria humana objetivo, como una célula CCR5 o una célula CXCR4 , dependiendo de la cepa de VIH . [39] La glicoproteína de la envoltura (Env) gp 120/41 es esencial para la entrada del VIH-1 en las células. Env sirve como objetivo molecular de un medicamento que trata a personas con infección por VIH-1 y como fuente de inmunógeno para desarrollar una vacuna contra el SIDA. Sin embargo, la estructura del trímero Env funcional sigue siendo difícil de alcanzar. [40]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

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