La fenformina es un fármaco antidiabético de la familia de las biguanidas . Fue comercializado como DBI por Ciba-Geigy, pero fue retirado de la mayoría de los mercados a finales de los años 70 debido a un alto riesgo de acidosis láctica , que era mortal en el 50% de los casos.
La fenformina fue desarrollada en 1957 por Ungar, Freedman y Seymour Shapiro , que trabajaban para la US Vitamin Corporation. Los ensayos clínicos que comenzaron en 1958 demostraron que era eficaz, pero que tenía efectos secundarios gastrointestinales. [1]
Las ventas de fenformina comenzaron a disminuir en los EE. UU. a partir de 1973 debido a estudios clínicos negativos e informes de acidosis láctica. En octubre de 1976, el Comité Asesor de Endocrinología y Metabolismo de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) recomendó que se retirara la fenformina del mercado. La FDA inició los procedimientos formales en mayo de 1977, lo que llevó a la retirada final de la fenformina el 15 de noviembre de 1978. [2]
En 1977, 385.000 pacientes con diabetes en fase inicial tomaban fenformina en Estados Unidos. El Grupo de Investigación en Salud de Ralph Nader presionó al gobierno estadounidense para que prohibiera el fármaco. Ciba-Geigy Corp se resistió, alegando que no había una alternativa satisfactoria para muchos pacientes. Pero en julio la FDA declaró que el fármaco era un "riesgo inminente para la salud pública" y dio a los médicos 90 días para cambiar a un tratamiento alternativo (como insulina, restricciones dietéticas u otros fármacos). [3] En 2008, la fenformina todavía estaba disponible legalmente en Italia, Brasil, Uruguay, China, Polonia, Grecia y Portugal y se seguían notificando casos de acidosis láctica inducida por fenformina en todo el mundo. [4] En Hong Kong, donde la fenformina está prohibida, se produjeron casos de acidosis láctica inducida por fenformina tras tomar medicamentos patentados chinos, que afirmaban ser a base de hierbas, que estaban adulterados con fenformina. [5] En Estados Unidos, en 2001 la FDA retiró del mercado "productos herbales" chinos que contenían fenformina. [6]
El fármaco relacionado, la metformina, es considerablemente más seguro que la fenformina, con tres casos de acidosis láctica por cada 100.000 pacientes-año en comparación con 64 casos por cada 100.000 pacientes-año, y estos se limitan principalmente a pacientes con deterioro de la función renal. [7]
El clorhidrato de fenformina es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 175–178 °C; es soluble en 1 en 8 partes de agua y 1 en 15 de etanol, y prácticamente insoluble en cloroformo y éter. [ cita requerida ] La fenformina es menos polar y más soluble en lípidos y exhibe una mayor afinidad por las membranas mitocondriales que la metformina. [8] Su constante de disociación (pKa) es 2,7, 11,8 (a 32 °C), y log P = –0,8. [ cita requerida ]
La fenformina se absorbe bien después de la administración oral. La principal reacción metabólica es la hidroxilación aromática para formar 4-hidroxifenformina, que luego se conjuga con ácido glucurónico. Hasta aproximadamente el 50% de una dosis se excreta en la orina en 24 h, aproximadamente dos tercios en forma de fármaco inalterado y un tercio como metabolito hidroxi. Después de una dosis oral única de 50 mg a ocho sujetos, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de 0,08-0,18 mg/L (media 0,13) en aproximadamente 3 h; las concentraciones plasmáticas fueron más altas en cuatro sujetos que eran metabolizadores lentos de debrisoquina en comparación con los cuatro metabolizadores rápidos. Después de dosis orales diarias de 50 mg tres veces al día a ocho sujetos, se notificaron concentraciones plasmáticas de 0,10-0,24 mg/L (media 0,18) 2 h después de una dosis. La semivida plasmática de la fenformina es de 10-15 h. La unión de la fenformina a la proteína plasmática es de aproximadamente el 12-20 %. [ cita requerida ]
Vladimir Dilman propuso por primera vez en 1971 que las biguanidas como la metformina y la fenformina pueden tener potencial para tratar el cáncer, prevenirlo y prolongar la vida, una idea que posteriormente fue apoyada por estudios in vitro y en animales, así como por una aparente reducción en la incidencia del cáncer en personas que toman metformina para la diabetes. [9]
Los estudios de laboratorio atribuyen estos efectos aparentes a la inhibición de mTOR , inhibición del complejo I , siendo la fenformina un inhibidor más potente que la metformina, [8] [9] Parece que la inhibición del complejo I puede causar una disminución de la producción de intermediarios del ciclo del TCA y una disminución de la producción de ATP mitocondrial , lo que resulta en la activación de AMPK y una menor actividad de mTOR . [8]