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Perforina-1

Perforina-1 La perforina (PRF), codificada por el gen PRF1, es una proteína tóxica formadora de poros alojada en los gránulos secretores de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (NK). Juntas, estas células se conocen como linfocitos citotóxicos (CL). [5]

Descubrimiento

La perforina se descubrió inicialmente en 1983 y posteriormente se clonó a partir de una biblioteca de expresión en 1988 utilizando reactividad cruzada del anticuerpo anti-complemento C9. Una comparación de secuencias mostró un parecido notable entre las dos proteínas en una región central específica, denominada dominio 'complejo de ataque de membrana/perforina' (MACPF). [6]

Estructura y función

La purificación de la perforina es un desafío debido a su tendencia a perder actividad y estabilidad en solución, y sólo recientemente se ha producido con éxito una forma recombinante. [7]

La perforina es una proteína citolítica formadora de poros que se encuentra en los gránulos de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las células asesinas naturales (células NK) . Tras la desgranulación , las moléculas de perforina se trasladan a la célula diana con la ayuda de la calreticulina , que funciona como una proteína chaperona para evitar que la perforina se degrade. Luego, la perforina se une a la membrana plasmática de la célula diana a través de fosfolípidos de membrana, mientras que la fosfatidilcolina se une a los iones de calcio para aumentar la afinidad de la perforina por la membrana. [8] La perforina se oligomeriza de manera dependiente de Ca2+ para formar poros en la célula diana. El poro formado permite la difusión pasiva de una familia de proteasas proapoptóticas, conocidas como granzimas , hacia la célula diana. [9] La parte de la perforina que inserta la membrana lítica es el dominio MACPF . [10] Esta región comparte homología con las citolisinas dependientes de colesterol de bacterias Gram-positivas. [11]

El concepto inicial de un modelo de poros de la membrana plasmática se vio cuestionado cuando la investigación reveló que la granzima B podía sufrir endocitosis independientemente de la perforina. Además, los experimentos demostraron que la apoptosis podría inducirse agregando perforina a células lavadas que ya habían endocitado granzima B, incluso en ausencia de perforina durante el proceso de endocitosis. A la luz de estos hallazgos, Froelich y sus colegas sugirieron que la acción de la perforina podría no ocurrir en la membrana plasmática como se pensaba anteriormente, sino más bien en la membrana endosómica. [12] Propusieron que la perforina probablemente facilita la liberación de granzimas de los endosomas mediante la formación de poros en la membrana endosómica. [7]

Perforin tiene similitudes estructurales y funcionales con el complemento del componente 9 (C9). Al igual que C9, esta proteína crea túbulos transmembrana y es capaz de lisar de forma no específica una variedad de células diana. Esta proteína es una de las principales proteínas citolíticas de los gránulos citolíticos y se sabe que es una molécula efectora clave para la citólisis mediada por células T y células asesinas naturales. [13] Se cree que la perforina actúa creando agujeros en la membrana plasmática que desencadenan una entrada de calcio e inicia mecanismos de reparación de la membrana. Estos mecanismos de reparación llevan perforina y granzimas a los endosomas tempranos. [14]

Significación clínica

Agudopresentaciones de perforinopatía - FHL

A principios del siglo XXI, se reconoció que una pérdida total de la actividad de la perforina conduce a un trastorno inmunorregulador autosómico recesivo grave y mortal en los bebés, conocido como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL), que suele aparecer antes de los 12 meses de edad. Esta afección sólo puede tratarse eficazmente con un trasplante de médula ósea de un donante no emparentado. [5]

La patogénesis implica una secuencia de eventos posteriores que resultan de la incapacidad de las células NK y CTL para presentar perforina funcional, por lo que no logran matar las células objetivo. Los bebés afectados por esta afección generalmente muestran síntomas de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) "clásica" y cumplen con la mayoría o todos los criterios descritos en HLH-2004. El diagnóstico se confirma mediante la reducción de la citotoxicidad de las células NK, ya que las células NK sanas normalmente exhiben citotoxicidad constitutiva independiente del patógeno, y mediante la identificación de mutaciones en genes como PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2. [5]

subagudopresentaciones de perforinopatía

Las perforinopatías subagudas abarcan una amplia gama de síntomas, todos derivados de una reducción parcial ("subtotal") en la actividad de los linfocitos citotóxicos (CL) debido a mutaciones bialélicas en uno de los cuatro genes mencionados anteriormente. A diferencia de la forma aguda, el diagnóstico de perforinopatías subagudas puede ser un desafío debido a sus manifestaciones clínicas típicamente más leves y esporádicas, un curso intermitente de la enfermedad, variabilidad en la edad de inicio y su frecuente respuesta positiva a inmunosupresores o inmunosupresores no específicos. -tratamientos ablativos. [5]

Crónicopresentaciones de perforinopatía

Las perforinopatías crónicas se consideran una variedad de afecciones relacionadas con el sistema inmunológico que resultan de mutaciones monoalélicas en genes relacionados con la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL). Estas afecciones generalmente se manifiestan de manera diferente al FHL clásico y pueden incluir afecciones como cánceres de sangre y síndrome de activación de macrófagos, particularmente en pacientes con artritis reumatoide juvenil. La aparición de los síntomas suele ocurrir después de los 5 años. Además, algunas investigaciones sugieren una correlación entre las variaciones en el gen PRF1 y el resultado del trasplante alogénico de médula ósea. Sin embargo, estas asociaciones siguen siendo controvertidas, y los estudios que refutan la conexión superan a quienes la apoyan. [5]

Interacciones

Se ha demostrado que la perforina interactúa con la calreticulina . [15]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000180644 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000037202 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcde Voskoboinik, Ilia; Trapani, José A. (2013). "Perforinopatía: un espectro de enfermedades inmunes humanas causadas por una función o administración defectuosa de perforina". Fronteras en Inmunología . 4 : 441. doi : 10.3389/fimmu.2013.00441 . ISSN  1664-3224. PMC 3860100 . PMID  24376445. 
  6. ^ Brennan, AJ; Chía, J; Trapani, JA; Voskoboinik, I (abril de 2010). "Deficiencia de perforina y susceptibilidad al cáncer". Muerte y diferenciación celular . 17 (4): 607–615. doi :10.1038/cdd.2009.212. ISSN  1350-9047. PMID  20075937.
  7. ^ ab Pipkin, Matthew E; Liberman, Judy (1 de junio de 2007). "Dar el beso de la muerte: avances en la comprensión de cómo funciona la perforina". Opinión actual en inmunología . Activación de linfocitos/Funciones efectoras de linfocitos. 19 (3): 301–308. doi :10.1016/j.coi.2007.04.011. ISSN  0952-7915. PMID  17433871.
  8. ^ Osińska, Iwona y col. "Perforin: un actor importante en la respuesta inmune". Revista centroeuropea de inmunología vol. 39,1 (2014): 109-15. doi:10.5114/ceji.2014.42135
  9. ^ Trapani JA (1996). "La apoptosis de las células diana inducida por células T citotóxicas y células asesinas naturales implica una sinergia entre la proteína formadora de poros, la perforina, y la serina proteasa, la granzima B". Revista de Medicina de Australia y Nueva Zelanda . 25 (6): 793–9. doi :10.1111/j.1445-5994.1995.tb02883.x. PMID  8770355.
  10. ^ Tschopp J ; Masón D; Stanley KK (1986). "Similitud estructural / funcional entre proteínas implicadas en la citólisis mediada por linfocitos T citotóxicos y complemento". Naturaleza . 322 (6082): 831–4. Código Bib :1986Natur.322..831T. doi :10.1038/322831a0. PMID  2427956. S2CID  4330219.
  11. ^ Rosado CJ, Buckle AM, Law RH, Butcher RE, Kan WT, Bird CH, Ung K, Browne KA, Baran K, Bashtannyk-Puhalovich TA, Faux NG, Wong W, Porter CJ, Pike RN, Ellisdon AM, Pearce MC , Bottomley SP, Emsley J, Smith AI, Rossjohn J, Hartland EL, Voskoboinik I, Trapani JA, Bird PI, Dunstone MA, Whisstock JC (2007). "Un pliegue común media la defensa de los vertebrados y el ataque bacteriano". Ciencia . 317 (5844): 1548–51. Código bibliográfico : 2007 Ciencia... 317.1548R. doi : 10.1126/ciencia.1144706 . PMID  17717151. S2CID  20372720.
  12. ^ Froelich, Christopher J.; Orth, Kim; Turbov, Jane; Seth, Prem; Gottlieb, Roberta; Babior, Bernardo; Shah, Girish M.; Bleackley, R. Christopher; Dixit, Vishva M.; Hanna, William (noviembre de 1996). "Nuevo paradigma para la citotoxicidad mediada por gránulos de linfocitos". Revista de Química Biológica . 271 (46): 29073–29079. doi : 10.1074/jbc.271.46.29073 . ISSN  0021-9258. PMID  8910561.
  13. ^ "Entrez Gene: PRF1 perforina 1 (proteína formadora de poros)".
  14. ^ Thiery J, Keefe D, Boulant S, Boucrot E, Walch M, Martinvalet D, Goping IS, Bleackley RC, Kirchhausen T, Lieberman J (2011). "Los poros de perforina en la membrana endosómica desencadenan la liberación de granzima B endocitosada en el citosol de las células diana". Nat. Inmunol . 12 (8): 770–7. doi :10.1038/ni.2050. PMC 3140544 . PMID  21685908. 
  15. ^ Andrin C, Pinkoski MJ, Burns K y col. (Julio de 1998). "Interacción entre una proteína de unión a Ca2 +, calreticulina, y perforina, un componente de los gránulos de células T citotóxicas". Bioquímica . 37 (29): 10386–94. doi :10.1021/bi980595z. PMID  9671507.

Otras lecturas

enlaces externos

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