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La superfamilia del complejo de ataque de membrana/perforina (MACPF) , a veces denominada superfamilia MACPF/CDC, [1] recibe su nombre de un dominio que es común a las proteínas del complejo de ataque de membrana (MAC) del sistema del complemento (C6, C7, C8α, C8β y C9 ) y a la perforina (PF). Los miembros de esta familia de proteínas son toxinas formadoras de poros (PFT) . [2] En los eucariotas, las proteínas MACPF desempeñan un papel en la inmunidad y el desarrollo. [3]

Los miembros arquetípicos de la familia son el complemento C9 y la perforina , ambos funcionan en la inmunidad humana . [4] C9 funciona perforando agujeros en las membranas de las bacterias Gram-negativas . La perforina es liberada por las células T citotóxicas y lisa las células infectadas y transformadas por el virus. Además, la perforina permite la administración de proteasas citotóxicas llamadas granzimas que causan la muerte celular . [5] La deficiencia de cualquiera de las proteínas puede provocar enfermedades humanas. [6] [7] Los estudios estructurales revelan que los dominios MACPF están relacionados con las citolisinas dependientes del colesterol (CDC), una familia de toxinas formadoras de poros que anteriormente se pensaba que solo existían en bacterias. [8] [9]

Familias

A principios de 2016, hay tres familias pertenecientes a la superfamilia MACPF:

Familia de complejos de ataque de membrana/perforina (MACPF)

Las proteínas que contienen dominios MACPF desempeñan papeles clave en la inmunidad de los vertebrados, el desarrollo embrionario y la migración de células neuronales. [10] El noveno componente del complemento y la perforina forman poros oligoméricos que lisan las bacterias y matan las células infectadas por virus, respectivamente. Se determinó la estructura cristalina de una proteína MACPF bacteriana, Plu-MACPF de Photorhabdus luminescens ( PDB : 2QP2 ). [11] El dominio MACPF es estructuralmente similar a las citolisinas dependientes del colesterol formadoras de poros de las bacterias grampositivas , lo que sugiere que las proteínas MACPF crean poros y alteran las membranas celulares de forma similar a la citolisina. Se puede encontrar una lista representativa de proteínas que pertenecen a la familia MACPF en la base de datos de clasificación de transportadores.

Funciones biológicas de las proteínas que contienen el dominio MACPF

Muchas proteínas pertenecientes a la superfamilia MACPF desempeñan funciones clave en la inmunidad de plantas y animales.

Las proteínas del complemento C6-C9 contienen un dominio MACPF y se ensamblan en el complejo de ataque a la membrana. C6, C7 y C8β parecen no ser líticas y funcionan como proteínas de andamiaje dentro del MAC. Por el contrario, tanto C8α como C9 son capaces de lisar células. La etapa final de la formación del MAC implica la polimerización de C9 en un poro grande que perfora un agujero en la membrana externa de las bacterias gramnegativas .

La perforina se almacena en gránulos dentro de las células T citotóxicas y es responsable de matar las células infectadas y transformadas por el virus. La perforina funciona a través de dos mecanismos distintos. En primer lugar, al igual que C9, las altas concentraciones de perforina pueden formar poros que lisan las células. En segundo lugar, la perforina permite la administración de las granzimas citotóxicas A y B a las células diana. Una vez administradas, las granzimas pueden inducir la apoptosis y causar la muerte de la célula diana. [5] [12]

La proteína vegetal CAD1 (TC# 1.C.39.11.3) funciona en la respuesta inmune de la planta a la infección bacteriana. [13] [14]

La anémona de mar Actineria villosa utiliza una proteína MACPF (AvTX-60A; TC# 1.C.39.10.1) como toxina letal. [15]

Las proteínas MACPF también son importantes para la invasión del parásito de la malaria en el mosquito huésped y en el hígado. [16] [17]

No todas las proteínas MACPF funcionan en defensa o ataque. Por ejemplo, la astrotactina-1 (TC# 9.B.87.3.1) está involucrada en la migración de células neuronales en mamíferos y la apextrina (TC# 1.C.39.7.4) está involucrada en el desarrollo del erizo de mar ( Heliocidaris erythrogramma ). [18] [19] La proteína similar al torso de Drosophila (TC# 1.C.39.15.1), que controla la formación de patrones embrionarios, [20] también contiene un dominio MACPF. [8] Su función está implicada en una vía de señalización de la tirosina quinasa del receptor que especifica la diferenciación y el destino de la célula terminal.

Las proteínas MACPF funcionalmente no caracterizadas se distribuyen esporádicamente en bacterias. Varias especies de Chlamydia contienen proteínas MACPF. [21] La bacteria patógena de insectos Photorhabdus luminescens también contiene una proteína MACPF, sin embargo, esta molécula parece no lítica. [8]

Estructura y mecanismo

Se ha determinado la estructura cristalina de rayos X de Plu-MACPF, una proteína de la enterobacteria patógena de insectos Photorhabdus luminescens (figura 1).[5] Estos datos revelan que el dominio MACPF es homólogo a las citolisinas dependientes de colesterol (CDC) formadoras de poros de bacterias patógenas grampositivas como Clostridium perfringens (que causa gangrena gaseosa ). La identidad de la secuencia de aminoácidos entre las dos familias es extremadamente baja y la relación no es detectable utilizando técnicas convencionales de minería de datos basadas en secuencias. [8]

Se sugiere que las proteínas MACPF y CDC forman poros de la misma manera (figura 1). [8] Específicamente, se plantea la hipótesis de que las proteínas MACPF se oligomerizan para formar un gran poro circular (figura 2). Un cambio conformacional concertado dentro de cada monómero da como resultado que dos regiones α-helicoidales se desenrollen para formar cuatro cadenas β anfipáticas que abarcan la membrana de la célula objetivo. [8] Al igual que CDC, las proteínas MACPF son toxinas formadoras de poros β que actúan como un perforador molecular.

Se pueden encontrar otras estructuras cristalinas de miembros de la superfamilia MACPF en RCSB: es decir, 3KK7 , 3QOS , 3QQH , 3RD7 , 3OJY.

Control de las proteínas MACPF

Las proteínas reguladoras del complemento, como el CD59 , funcionan como inhibidores del MAC y evitan la actividad inapropiada del complemento contra las células propias (Figura 3). Los estudios bioquímicos han revelado las secuencias de péptidos en C8α y C9 que se unen al CD59. [24] [25] El análisis de las estructuras del dominio MACPF revela que estas secuencias se asignan al segundo grupo de hélices que se despliegan para abarcar la membrana. Por lo tanto, se sugiere que el CD59 inhibe directamente el MAC al interferir con el cambio conformacional en una de las regiones que abarcan la membrana. [8]

Otras proteínas que se unen al MAC incluyen C8γ. Esta proteína pertenece a la familia de las lipocalinas e interactúa con C8α. Se conoce el sitio de unión de C8α, sin embargo, aún queda por comprender el papel preciso de C8γ en el MAC. [26] [27]

Papel en las enfermedades humanas

La deficiencia de C9 u otros componentes del MAC produce una mayor susceptibilidad a enfermedades causadas por bacterias gramnegativas , como la meningitis meningocócica . [29] La hiperactividad de las proteínas MACPF también puede causar enfermedades. En particular, la deficiencia del inhibidor de MAC CD59 produce una hiperactividad del complemento y hemoglobinuria paroxística nocturna . [30]

La deficiencia de perforina produce linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL o HLH), un trastorno comúnmente mortal. [6] Esta enfermedad se caracteriza por una sobreactivación de los linfocitos que produce daño orgánico mediado por citocinas . [31]

La proteína MACPF DBCCR1 puede funcionar como un supresor tumoral en el cáncer de vejiga . [3] [32]

Proteínas humanas que contienen este dominio

C6 ; C7 ; C8A; C8B; C9 ; FAM5B; FAM5C; MPEG1; PRF1

Referencias

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