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Factor de cordón

Cordón de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Rv) observado con microscopía fluorescente

El factor Cord , o dimicolato de trehalosa (TDM), es una molécula de glicolípido que se encuentra en la pared celular de Mycobacterium tuberculosis y especies similares. Es el lípido principal que se encuentra en el exterior de las células de M. tuberculosis . [1] El factor Cord influye en la disposición de las células de M. tuberculosis en formaciones largas y delgadas, lo que le da su nombre. [2] El factor Cord es virulento hacia las células de mamíferos y es fundamental para la supervivencia de M. tuberculosis en los huéspedes, pero no fuera de ellos. [3] [4] Se ha observado que el factor Cord influye en las respuestas inmunitarias , induce la formación de granulomas e inhibe el crecimiento tumoral . [5] Se cree que el fármaco antimicobacteriano SQ109 inhibe los niveles de producción de TDM y, de esta manera, altera el ensamblaje de su pared celular. [6]

Estructura

Una molécula de factor de cordón está compuesta por una molécula de azúcar , trehalosa (un disacárido ), compuesta por dos moléculas de glucosa unidas entre sí. La trehalosa está esterificada a dos residuos de ácido micólico . [7] [8] Uno de los dos residuos de ácido micólico está unido al sexto carbono de una glucosa, mientras que el otro residuo de ácido micólico está unido al sexto carbono de la otra glucosa. [7] Por lo tanto, el factor de cordón también se llama trehalosa-6,6'-dimicolato. [7] La ​​cadena de carbono de los residuos de ácido micólico varía en longitud dependiendo de la especie de bacteria en la que se encuentra, pero el rango general es de 20 a 80 átomos de carbono. [3] La naturaleza anfifílica del factor de cordón conduce a estructuras variables cuando muchas moléculas de factor de cordón están muy próximas. [3] En una superficie hidrófoba, forman espontáneamente una monocapa cristalina. [9] Esta monocapa cristalina es extremadamente duradera y firme; es más fuerte que cualquier otro anfifílico encontrado en biología. [10] Esta monocapa también se forma en superficies de aceite-agua, plástico-agua y aire-agua. [1] En un entorno acuoso libre de superficies hidrófobas, el factor cord forma una micela. [11] Además, el factor cord se entrelaza con el lipoarabinomanano (LAM), que también se encuentra en la superficie de las células de M. tuberculosis , para formar una bicapa asimétrica. [1] [12] Estas propiedades hacen que las bacterias que producen el factor cord crezcan en filamentos largos y entrelazados, lo que les da una apariencia similar a una cuerda cuando se tiñen y se observan a través de un microscopio (de ahí el nombre). [13]

Evidencia de virulencia

Micrografía electrónica de barrido de Mycobacterium tuberculosis

Se encuentra una gran cantidad de factor cord en M. tuberculosis virulenta, pero no en M. tuberculosis avirulenta . [1] Además, M. tuberculosis pierde su virulencia si se compromete su capacidad para producir moléculas de factor cord. [1] En consecuencia, cuando se eliminan todos los lípidos del exterior de las células de M. tuberculosis , la supervivencia de las bacterias se reduce dentro de un huésped. [14] Cuando se agrega factor cord nuevamente a esas células, M. tuberculosis sobrevive a una tasa similar a la de su estado original. [14] El factor cord aumenta la virulencia de la tuberculosis en ratones, pero tiene un efecto mínimo en otras infecciones. [1]

Función biológica

La función del factor cord depende en gran medida del entorno en el que se encuentra y, por lo tanto, de su conformación. [15] Esto es evidente, ya que el factor cord es dañino cuando se inyecta con una solución de aceite, pero no cuando se inyecta con una solución salina, incluso en cantidades muy grandes. [15] El factor cord protege a M. tuberculosis de las defensas del huésped. [1] Específicamente, el factor cord en la superficie de las células de M. tuberculosis previene la fusión entre las vesículas fagosomales que contienen las células de M. tuberculosis y los lisosomas que las destruirían. [5] [16] Los componentes individuales del factor cord, los azúcares de trehalosa y los residuos de ácido micólico, no pueden demostrar esta actividad; las moléculas del factor cord deben estar completamente intactas. [5] La actividad de esterasa que se dirige al factor cord da como resultado la lisis de las células de M. tuberculosis . [17] Sin embargo, las células de M. tuberculosis aún deben estar vivas para evitar esta fusión; las células muertas por calor con factor cord no pueden evitar ser digeridas. [16] Esto sugiere que se requiere una molécula adicional de M. tuberculosis . [16] De todos modos, la capacidad del factor cord para prevenir la fusión está relacionada con una mayor fuerza de hidratación o mediante un impedimento estérico. [5] El factor cord permanece en la superficie de las células de M. tuberculosis hasta que se asocia con una gota de lípido , donde forma una monocapa. [15] Luego, como el factor cord está en una configuración de monocapa, tiene una función diferente; se vuelve fatal o dañino para el organismo huésped. [18] Los macrófagos pueden morir cuando entran en contacto con monocapas de factor cord, pero no cuando el factor cord está en otras configuraciones. [1] A medida que aumenta el área de superficie de la monocapa del factor cord, también aumenta su toxicidad. [19] También se ha demostrado que la longitud de la cadena de carbono del factor cord afecta la toxicidad; una cadena más larga muestra una mayor toxicidad. [20] Además, se ha demostrado que el fibrinógeno se adsorbe a las monocapas de factor cord y actúa como cofactor de sus efectos biológicos. [21]

Se ha demostrado que el factor Cord aislado de especies de Nocardia causa caquexia en ratones. Se produjo una pérdida muscular grave dentro de las 48 horas posteriores a la administración de la toxina. [22]

Respuestas del huésped y citocinas

Numerosas respuestas que varían en efecto resultan de la presencia del factor cord en las células huésped. Después de la exposición al factor cord durante 2 horas, 125 genes en el genoma del ratón se regulan positivamente. [23] Después de 24 horas, 503 genes se regulan positivamente y 162 genes se regulan negativamente. [23] Los mecanismos químicos exactos por los que actúa el factor cord no se conocen completamente. Sin embargo, es probable que los ácidos micólicos del factor cord deban sufrir una modificación de ciclopropilo para provocar una respuesta del sistema inmunológico del huésped para la infección inicial. [24] Además, los enlaces éster en el factor cord son importantes por sus efectos tóxicos. [25] Hay evidencia de que el factor cord es reconocido por el receptor Mincle , que se encuentra en los macrófagos. [26] [27] Un receptor Mincle activado conduce a una vía que finalmente resulta en la producción de varias citocinas . [28] [29] Estas citocinas pueden conducir a una mayor producción de citocinas que promueven respuestas inflamatorias. [30] El factor Cord, a través del receptor Mincle, también provoca el reclutamiento de neutrófilos, que también conducen a citocinas proinflamatorias. [31] Sin embargo, también hay evidencia de que el receptor tipo Toll 2 (TLR2) junto con la proteína MyD-88 es responsable de la producción de citocinas en lugar del receptor Mincle. [23]

La presencia del factor Cord aumenta la producción de las citocinas interleucina-12 (IL-12), interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral (TNFα) y proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2), que son todas citocinas proinflamatorias importantes para la formación de granulomas. [16] [28] [32] La IL-12 es particularmente importante en la defensa contra M. tuberculosis ; sin ella, M. tuberculosis se propaga sin obstáculos. [33] [34] La IL-12 desencadena la producción de más citocinas a través de las células T y las células asesinas naturales (NK), al mismo tiempo que conduce a células Th1 maduras y, por lo tanto, a la inmunidad. [35] Luego, con IL-12 disponible, las células Th1 y las células NK producen moléculas de interferón gamma (IFN-γ) y posteriormente las liberan. [36] Las moléculas de IFN-γ a su vez activan los macrófagos. [37]

Cuando los macrófagos son activados por el factor cord, pueden organizarse en granulomas alrededor de las células de M. tuberculosis . [15] [38] Los macrófagos y neutrófilos activados también causan un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que es importante para la angiogénesis, un paso en la formación de granulomas. [39] Los granulomas se pueden formar con o sin células T, lo que indica que pueden ser de tipo cuerpo extraño o de tipo hipersensible. [37] Esto significa que el factor cord puede estimular una respuesta actuando como una molécula extraña o causando reacciones dañinas del sistema inmunológico si el huésped ya está inmunizado. [37] Por lo tanto, el factor cord puede actuar como un irritante no específico o un antígeno dependiente de células T. [37] Los granulomas encierran células de M. tuberculosis para detener la propagación de las bacterias, pero también permiten que las bacterias permanezcan en el huésped. [16] Desde allí, el tejido puede dañarse y la enfermedad puede transmitirse más con el factor cord. [40] Alternativamente, los macrófagos activados pueden matar las células de M. tuberculosis a través de intermediarios reactivos de nitrógeno para eliminar la infección. [41]

Además de inducir la formación de granulomas, los macrófagos activados que resultan de IL-12 e IFN-γ son capaces de limitar el crecimiento tumoral. [42] Además, la estimulación del factor cord de la producción de TNF-α, también conocido como caquectina, también es capaz de inducir caquexia , o pérdida de peso, dentro de los huéspedes. [43] [44] El factor cord también aumenta la actividad de NADasa en el huésped, y por lo tanto reduce el NAD; las enzimas que requieren NAD disminuyen en actividad en consecuencia. [3] El factor cord es así capaz de obstruir la fosforilación oxidativa y la cadena de transporte de electrones en las membranas mitocondriales. [3] En ratones, se ha demostrado que el factor cord causa atrofia en el timo a través de la apoptosis; de manera similar, en los conejos, se produjo atrofia del timo y el bazo . [45] [46] Esta atrofia se produce junto con la formación de granulomas, y si se altera la formación de granulomas, también se altera la progresión de la atrofia. [46]

Aplicaciones y usos científicos

La infección por M. tuberculosis sigue siendo un problema grave en el mundo y el conocimiento del factor cord puede ser útil para controlar esta enfermedad. [24] Por ejemplo, la glicoproteína conocida como lactoferrina es capaz de mitigar la producción de citocinas y la formación de granulomas provocada por el factor cord. [47] Sin embargo, el factor cord puede servir como un modelo útil para todos los glicolípidos patógenos y, por lo tanto, puede proporcionar información sobre más que solo sí mismo como factor de virulencia. [11] [48] Las perlas hidrófobas cubiertas con factor cord son una herramienta eficaz para dicha investigación; pueden reproducir la respuesta de un organismo al factor cord a partir de células de M. tuberculosis . [11] [48] Las perlas de factor cord se crean y aplican fácilmente a los organismos para su estudio, y luego se recuperan fácilmente. [48]

Es posible formar liposomas de factor de cordón a través de una emulsión de agua; estos liposomas no son tóxicos y pueden usarse para mantener un suministro constante de macrófagos activados. [49] El factor de cordón bajo un control adecuado puede ser potencialmente útil en la lucha contra el cáncer porque IL-12 e IFN-γ pueden limitar el crecimiento de tumores. [50]

Véase también

Referencias

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