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Panexina

Las pannexinas (del griego 'παν' —todo, y del latín 'nexus' —conexión) son una familia de proteínas de vertebrados identificadas por su homología con las innexinas de invertebrados . [1] Si bien las innexinas son responsables de formar uniones en hendidura en los invertebrados, se ha demostrado que las pannexinas existen predominantemente como grandes canales transmembrana que conectan el espacio intracelular y extracelular, lo que permite el paso de iones y pequeñas moléculas entre estos compartimentos (como ATP y sulforodamina B ).

Se han descrito tres pannexinas en cordados : Panx1, Panx2 y Panx3. [2]

Función

Las panexinas pueden formar canales transmembrana no unidos para el transporte de moléculas de menos de 1000 Da. Estos hemicanales pueden estar presentes en el plasma, el retículo endoplasmático (RE) y las membranas del aparato de Golgi. Transportan Ca 2+ , ATP, trifosfato de inositol y otras moléculas pequeñas y pueden formar hemicanales con mayor facilidad que las subunidades de conexina. [3] La panexina 1 y la panexina 2 subyacen a la función del canal en las neuronas y contribuyen al daño cerebral isquémico. [4]

Se ha demostrado que la pannexina 1 está involucrada en las primeras etapas de la inmunidad innata a través de una interacción con el receptor purinérgico P2X7 . La activación del canal de pannexina a través de la unión de ATP al receptor P2X7 conduce a la liberación de interleucina-1β . [5]

Las funciones hipotéticas de las panexinas en el sistema nervioso incluyen la participación en el procesamiento sensorial, la sincronización entre el hipocampo y la corteza , la plasticidad hipocampal y la propagación de ondas de calcio. Las ondas de calcio son apoyadas por células gliales, que ayudan a mantener y modular el metabolismo neuronal . Según una de las hipótesis, las panexinas también pueden participar en reacciones patológicas, incluido el daño neuronal después de la isquemia y la muerte celular posterior. [6]

Los canales de pannexina 1 son vías para la liberación de ATP de las células. [7]

Relación con las conexinas

Las uniones intercelulares en los vertebrados, incluidos los humanos, están formadas por la familia de proteínas conexinas . [8] Estructuralmente, las panexinas y las conexinas son muy similares y constan de 4 dominios transmembrana, 2 bucles extracelulares y 1 intracelular, junto con colas N- y C-terminales intracelulares. A pesar de esta topología compartida, las familias de proteínas no comparten suficiente similitud de secuencia para inferir con seguridad una ascendencia común.

La porción N-terminal ( Pfam PF12534) de las proteínas LRRC8 formadoras de VRAC como LRRC8A también puede estar relacionada con las pannexinas. [9]

Se ha resuelto la estructura de una panexina de Xenopus tropicalis (rana de uñas occidental) ( PDB : 6VD7 ). Forma un disco heptamérico. La versión humana ( PDB : 6M02 ) es similar. [10] [11]

Importancia clínica

Se ha demostrado que las mutaciones truncadas en pannexina 1 promueven la metástasis del cáncer de mama y de colon a los pulmones al permitir que las células cancerosas sobrevivan al estiramiento mecánico en la microcirculación a través de la liberación de ATP. [12]

Las panexinas pueden estar implicadas en el proceso de desarrollo de tumores. En particular, los niveles de expresión de PANX2 predicen la supervivencia posterior al diagnóstico de los pacientes con tumores gliales.

El probenecid , un fármaco bien establecido para el tratamiento de la gota , permite la discriminación entre los canales formados por conexinas y panexinas. El probenecid no afecta a los canales formados por conexinas, pero inhibe los canales de pannexina-1. [13]

Referencias

  1. ^ Panchin Y, Kelmanson I, Matz M, Lukyanov K, Usman N, Lukyanov S (junio de 2000). "Una familia ubicua de posibles moléculas de unión en hendidura". Current Biology . 10 (13): R473-4. Bibcode :2000CBio...10.R473P. doi : 10.1016/S0960-9822(00)00576-5 . PMID  10898987. S2CID  20001454.
  2. ^ Litvin O, Tiunova A, Connell-Alberts Y, Panchin Y, Baranova A (2006). "Lo que se esconde en el tesoro de la panexina: un vistazo rápido y conjeturas". Journal of Cellular and Molecular Medicine . 10 (3): 613–34. doi :10.1111/j.1582-4934.2006.tb00424.x. PMC 3933146 . PMID  16989724. 
  3. ^ Shestopalov VI, Panchin Y (febrero de 2008). "Panexinas y diversidad de proteínas de unión en hendidura". Ciencias de la vida celular y molecular . 65 (3): 376–94. doi :10.1007/s00018-007-7200-1. PMC 11131650 . PMID  17982731. S2CID  23181471. 
  4. ^ Bargiotas P, Krenz A, Hormuzdi SG, Ridder DA, Herb A, Barakat W, et al. (diciembre de 2011). "Pannexinas en la neurodegeneración inducida por isquemia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20772–7. Bibcode :2011PNAS..10820772B. doi : 10.1073/pnas.1018262108 . PMC 3251101 . PMID  22147915. 
  5. ^ Pelegrin P, Surprenant A (noviembre de 2006). "La pannexina-1 media la formación de poros grandes y la liberación de interleucina-1 beta por el receptor P2X7 regulado por ATP". The EMBO Journal . 25 (21): 5071–82. doi :10.1038/sj.emboj.7601378. PMC 1630421 . PMID  17036048. 
  6. ^ Bargiotas P, Krenz A, Hormuzdi SG, Ridder DA, Herb A, Barakat W, et al. (diciembre de 2011). "Pannexinas en la neurodegeneración inducida por isquemia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20772–7. Bibcode :2011PNAS..10820772B. doi : 10.1073/pnas.1018262108 . PMC 3251101 . PMID  22147915. 
  7. ^ Bao L, Locovei S, Dahl G (agosto de 2004). "Los canales de membrana de pannexina son conductos mecanosensibles para ATP". FEBS Letters . 572 (1–3): 65–8. Bibcode :2004FEBSL.572...65B. doi :10.1016/j.febslet.2004.07.009. PMID  15304325. S2CID  43459258.
  8. ^ Dahl G, Locovei S (julio de 2006). "Pannexin: ¿hacer un gap o no hacer un gap? ¿Es esa una pregunta?". IUBMB Life . 58 (7): 409–19. doi : 10.1080/15216540600794526 . PMID  16801216. S2CID  24038607.
  9. ^ Abascal F, Zardoya R (julio de 2012). "Las proteínas LRRC8 comparten un ancestro común con las panexinas y pueden formar canales hexaméricos implicados en la comunicación célula-célula". BioEssays . 34 (7): 551–60. doi :10.1002/bies.201100173. hdl : 10261/124027 . PMID  22532330. S2CID  24648128.
  10. ^ Michalski K, Syrjanen JL, Henze E, Kumpf J, Furukawa H, Kawate T (febrero de 2020). "La estructura crio-EM de una pannexina 1 revela motivos únicos para la selección e inhibición de iones". eLife . 9 : e54670. doi : 10.7554/eLife.54670 . PMC 7108861 . PMID  32048993. 
  11. ^ Qu R, Dong L, Zhang J, Yu X, Wang L, Zhu S (marzo de 2020). "Estructura crio-EM del canal de pannexina 1 heptamérico humano". Cell Research . 30 (5): 446–448. doi :10.1038/s41422-020-0298-5. PMC 7196123 . PMID  32203128. 
  12. ^ Furlow PW, Zhang S, Soong TD, Halberg N, Goodarzi H, Mangrum C, et al. (julio de 2015). "Los canales de pannexina-1 mecanosensibles median la supervivencia de células metastásicas microvasculares". Nature Cell Biology . 17 (7): 943–52. doi :10.1038/ncb3194. PMC 5310712 . PMID  26098574. 
  13. ^ Silverman W, Locovei S, Dahl G (septiembre de 2008). "Probenecid, un remedio para la gota, inhibe los canales de pannexina 1". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 295 (3): C761-7. doi :10.1152/ajpcell.00227.2008. PMC 2544448. PMID  18596212 . 

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