Palifermina

Medicamento farmacéutico

Palifermin (nombre comercial Kepivance , comercializado por Biovitrum ) es un factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) recombinante humano truncado ^[1] producido en Escherichia coli . El KGF estimula el crecimiento de las células que recubren la superficie de la boca y el tracto intestinal . ^[2]

Uso(s) terapéutico(s)

Cuando los pacientes con cánceres de la sangre ( leucemia y linfoma ) reciben quimioterapia de dosis alta y radioterapia para someterse a un trasplante de médula ósea , generalmente sufren mucositis oral grave . ^[3] Palifermin reduce la incidencia y la duración de la mucositis oral grave ^{[4] [5]} al proteger esas células y estimular el crecimiento de nuevas células epiteliales para construir la barrera mucosa.

Palifermin también se está estudiando en la prevención y el tratamiento de la mucositis oral y la disfagia (dificultad para tragar) en otros tipos de cáncer. ^[2]

Objetivo del fármaco y mecanismo de acción

El factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) pertenece a la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). El fármaco tiene como diana el receptor de KGF. Mediante la unión de este fármaco al receptor antes mencionado, Palifermin estimula la proliferación y diferenciación de las células epiteliales y la regulación positiva de los mecanismos citoprotectores para reducir los síntomas de la mucositis oral. ^[6]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes que se observan a menudo junto con el uso de Palifermin incluyen, entre otros:

• Hinchazón
• Dolor (incluido el dolor en las articulaciones)
• Aumento de las enzimas del páncreas en sangre.
• Aumento de la presión arterial
• Proteinuria

Algunos de los efectos secundarios más graves se pueden ver a continuación:

• Dificultad para respirar
• Cambios en la apariencia/sensación de la piel o las membranas mucosas (enrojecimiento/sarpullido, hinchazón, picazón, cambio de color o grosor de la lengua, cambios en el gusto)
• Fiebre ^[6]

Administración

Palifermin se administra mediante inyección intravenosa en bolo. El medicamento se presenta en forma de polvo liofilizado que debe reconstituirse con agua estéril para inyección antes de su administración. Se administra durante tres días antes y tres días después de la quimioterapia. Sin embargo, es importante que el medicamento no se administre dentro de las 24 horas posteriores al proceso de quimioterapia propiamente dicho. Este medicamento se dosifica con mayor frecuencia en un entorno hospitalario, pero se puede tomar en casa siguiendo las instrucciones específicas sobre preparación y almacenamiento del médico. La dosis recomendada consiste en 60 μg/kg/día. ^[6]

Interacciones farmacológicas

Se debe evitar la administración concomitante de Palifermin con heparina. Las interacciones farmacológicas con la heparina incluyen un aumento significativo de la exposición sistémica a Palifermin. Evite la administración de Palifermin dentro de las 24 horas posteriores a la quimioterapia mielotóxica, ya que esto podría provocar un aumento de la mucositis oral. ^[6]

Ensayos preclínicos

Estudios toxicológicos

Los estudios toxicológicos se llevaron a cabo utilizando modelos animales, utilizando una variedad de especies, incluidos ratones, ratas y monos. Se administraron dosis únicas a ratas y monos de hasta 30.000 y 50.000 microgramos/kg, respectivamente. Se administraron dosis diarias de 1.000 y 300 microgramos/kg, respectivamente, a ratas y monos durante 28 días consecutivos. Los efectos tóxicos observados incluyeron efectos farmacológicos exagerados del fármaco, como hiperqueratosis de la piel y la lengua e hiperplasia de células caliciformes en el tracto gastrointestinal. Se observó que las ratas eran más sensibles a estos efectos que los monos. Se completaron ensayos de anomalía genética inducida, incluidos ensayos de mutación inversa de microcromosomas y mutagenicidad de E. coli, utilizando ratones. No se observaron efectos genotóxicos en este estudio. ^[7]

Ensayos clínicos

Fase I

• Estudio 950170: El primer estudio en humanos que incluyó la administración por vía subcutánea. Este estudio se finalizó antes de tiempo debido a la gran cantidad de reacciones adversas observadas alrededor/en el lugar de la inyección.
• Estudio 960136: (escalamiento de dosis). El objetivo del estudio era determinar la seguridad y la tolerabilidad, la actividad biológica y el perfil farmacocinético en 61 voluntarios sanos. El estudio incluyó una dosis única y una combinación de 3 dosis diarias (de 0,2 a 20 microgramos/kg) administradas consecutivamente. Se determinó que las dosis únicas no dieron lugar a una producción notable de células epiteliales.
• Estudio 970136 (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con aumento de dosis). El objetivo era determinar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una dosis única administrada por vía intravenosa (entre 5 y 20 microgramos/kg) en 24 voluntarios sanos. Se observó que la exposición sistemática era proporcional a la dosis administrada. Se observó la distribución extravascular del fármaco.
• Estudio 970290 (abierto). El objetivo era evaluar la variabilidad interindividual de las propiedades farmacocinéticas del fármaco en cuatro voluntarios varones sanos. Se determinó que una alta variabilidad interindividual no era la causa de los errores de dosificación en estudios anteriores.
• Estudio 970276 (escalamiento de dosis). Destinado a determinar la seguridad y tolerabilidad, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco frente a un placebo en 18 voluntarios sanos. El estudio consistió en dosis intravenosas diarias en tres días consecutivos (20 o 40 microgramos/kg). Se determinó que los sujetos que recibieron tres dosis diarias de 40 microgramos/kg demostraron una producción adecuada de células epiteliales en la mucosa bucal. También se determinó la elevación prevista de la amilasa y la lipasa.
• Estudio 20010192 (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con aumento de dosis). El objetivo era determinar la seguridad y la tolerabilidad, así como las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco frente a un placebo mediante la utilización de una dosis intravenosa única (entre 60 y 250 microgramos/kg) en 84 voluntarios sanos. Se determinó que después de los primeros 30 minutos (después de la administración de la dosis intravenosa), se produjo una rápida disminución de la concentración, seguida de una meseta posterior una vez que se habían alcanzado las 1,5 horas. Se observó una disminución de la concentración de manera constante una vez que se habían alcanzado las seis horas posteriores a la dosis. También se observó que con un aumento de cuatro veces en la dosis, se alcanzó un aumento de tres veces en el AUC. Se observaron valores de vida media de 4 a 6 horas; también se observó la distribución extravascular del fármaco. ^[8]

Fase II

• Estudio 980231 (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo). Se incluyeron tres regímenes de dosis: administración de Palifermin (60 microgramos/kg) por vía intravenosa “pre-post”, “pre” y placebo durante tres días consecutivos antes de la quimioterapia y después de la administración de células progenitoras de sangre periférica (PBPC) autólogas. Se demostró la eficacia del fármaco frente al placebo. ^[9]

Fase III

• Estudio 2000162 (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo). El objetivo era evaluar la eficacia de Palifermin para reducir la mucositis oral en sujetos con neoplasias hematológicas sometidos a quimioterapia con trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica. Se administró a los pacientes 3 dosis intravenosas diarias consecutivas (o placebo) de Palifermin (60 microgramos/kg) antes de la quimioterapia y se administró Filgrastim (60 microgramos/kg) después del trasplante durante tres días consecutivos. Se demostró la eficacia del fármaco frente al placebo. ^[9]

Costos

Palifermin cuesta aproximadamente 5.000 euros por tratamiento para un paciente de 70 kg. ^[10]

Venta anual

A continuación se presentan los beneficios mundiales para los años 2008-2011.

• 2008: 5,7 millones de dólares
• 2009: 109,9 millones de dólares
• 2010: 94,8 millones de dólares
• 2011: 77,9 millones de dólares ^[11]

Referencias

•  Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos sobre el cáncer. Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .

1. Beaven AW, Shea TC (septiembre de 2007). "El efecto de la palifermina en la mucositis inducida por quimioterapia y radioterapia: una revisión de la literatura actual". Terapia de apoyo contra el cáncer . 4 (4): 188–97. doi :10.3816/SCT.2007.n.014. PMID  18632516.
2. Entrada de Kepivance en el Diccionario de términos de cáncer del NCI de dominio público
3. Blijlevens N, Sonis S (mayo de 2007). "Palifermina (factor de crecimiento de queratinocitos recombinante 1): un factor de crecimiento pleiotrópico con múltiples actividades biológicas en la prevención de la mucositis inducida por quimioterapia y radioterapia". Ann. Oncol . 18 (5): 817–26. doi : 10.1093/annonc/mdl332 . PMID  17030544.
4. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. (diciembre de 2004). "Palifermin para la mucositis oral después de una terapia intensiva para cánceres hematológicos". N. Engl. J. Med . 351 (25): 2590–8. doi : 10.1056/NEJMoa040125 . PMID  15602019. S2CID  15303206.
5. McDonnell AM, Lenz KL (enero de 2007). "Palifermin: papel en la prevención de la mucositis inducida por quimioterapia y radiación". Ann Pharmacother . 41 (1): 86–94. doi :10.1345/aph.1G473. PMID  17190850. S2CID  11280180.^{[ enlace muerto permanente ]}
6. "Medicamento Kepivance (Palifermin)". RxList . Junio ​​de 2013.
7. "Revisión de farmacología". Administración de Alimentos y Medicamentos : 1–4. 2004.
8. "Revisión de farmacología clínica y biofarmacia". Administración de Alimentos y Medicamentos : 51–58. Noviembre de 2004.
9. "Revisión estadística". Administración de Alimentos y Medicamentos : 1–5. Diciembre de 2004.
10. NUEVOS FÁRMACOS en TRASPLANTE Archivado el 10 de agosto de 2007 en Wayback Machine , Reunión EBMT, Francia, marzo de 2007 C. PAILLET, Farmacéutico, Farmacia DC RENZULLO, Farmacéutico, Farmacia D. Hospital Edouard Herriot, Lyon, FRANCIA
11. Biovitrum (2011). "Informe anual de Biovitrum" (PDF) : 1–15. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )

Enlaces externos

• Página de inicio de Kepivance