stringtranslate.com

pág. 16

p16 (también conocido como p16 INK4a , inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A , CDKN2A , supresor tumoral múltiple 1 y numerosos otros sinónimos), es una proteína que ralentiza la división celular al ralentizar la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S , actuando así como un supresor tumoral . Está codificado por el gen CDKN2A . Una deleción (la omisión de una parte de la secuencia de ADN durante la replicación) en este gen puede dar como resultado una p16 insuficiente o no funcional, acelerando el ciclo celular y dando lugar a muchos tipos de cáncer. [5] [6] [7]

p16 se puede utilizar como biomarcador para mejorar la precisión diagnóstica histológica de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) de grado 3. p16 también está implicado en la prevención del melanoma , el carcinoma de células escamosas orofaríngeo , el cáncer de cuello uterino , el cáncer de vulva y el cáncer de esófago .

p16 fue descubierto en 1993. Es una proteína con 148 aminoácidos y un peso molecular de 16 kDa que comprende cuatro repeticiones de anquirina . [8] El nombre de p16 se deriva de su peso molecular , y el nombre alternativo p16 INK4a se refiere a su papel en la inhibición de la quinasa dependiente de ciclina CDK4. [8]

Nomenclatura

p16 también se conoce como:

Gene

En los seres humanos, p16 está codificado por el gen CDKN2A , ubicado en el cromosoma 9 (9p21.3). Este gen genera varias variantes de transcripción que difieren en sus primeros exones . Se han informado al menos tres variantes empalmadas alternativamente que codifican proteínas distintas, dos de las cuales codifican isoformas estructuralmente relacionadas que se sabe que funcionan como inhibidores de CDK4 . La transcripción restante incluye un exón 1 alternativo ubicado 20 kb aguas arriba del resto del gen; esta transcripción contiene un marco de lectura abierto alternativo (ARF) que especifica una proteína que no está relacionada estructuralmente con los productos de las otras variantes. [9] El producto ARF funciona como un estabilizador de la proteína supresora de tumores p53 , ya que puede interactuar con y secuestrar MDM2 , una proteína responsable de la degradación de p53. [10] [11] A pesar de sus diferencias estructurales y funcionales, las isoformas del inhibidor de CDK y el producto ARF codificado por este gen, a través de las funciones reguladoras de CDK4 y p53 en la progresión G1 del ciclo celular , comparten una funcionalidad común en el control de la fase G1 del ciclo celular. Este gen se muta o elimina con frecuencia en una amplia variedad de tumores y se sabe que es un gen supresor de tumores importante. [5]

Cuando los organismos envejecen, la expresión de p16 aumenta para reducir la proliferación de células madre . [12] Esta reducción en la división y producción de células madre protege contra el cáncer al tiempo que aumenta los riesgos asociados con la senescencia celular .

Función

p16 es un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclina (CDK). Ralentiza el ciclo celular al impedir la progresión de la fase G1 a la fase S. De lo contrario, CDK4/6 se une a la ciclina D y forma un complejo proteico activo que fosforila la proteína del retinoblastoma (pRB). Una vez fosforilada, la pRB se disocia del factor de transcripción E2F1 . Esto libera a E2F1 de su estado unido en el citoplasma y le permite entrar en el núcleo. Una vez en el núcleo, E2F1 promueve la transcripción de genes diana que son esenciales para la transición de la fase G1 a la fase S. [13] [14]

Esta vía conecta los procesos de oncogénesis tumoral y senescencia, fijándolos en extremos opuestos de un espectro. En un extremo, la hipermetilación, mutación o deleción de p16 conduce a la regulación negativa del gen y puede conducir al cáncer a través de la desregulación de la progresión del ciclo celular. Por el contrario, la activación de p16 a través de especies reactivas de oxígeno , daño del ADN o senescencia conduce a la acumulación de p16 en los tejidos y está implicada en el envejecimiento de las células. [13]

Regulación

La regulación de p16 es compleja e implica la interacción de varios factores de transcripción, así como varias proteínas involucradas en la modificación epigenética a través de la metilación y la represión de la región promotora. [13]

PRC1 y PRC2 son dos complejos proteicos que modifican la expresión de p16 a través de la interacción de varios factores de transcripción que ejecutan patrones de metilación que pueden reprimir la transcripción de p16. Estas vías se activan en la respuesta celular para reducir la senescencia. [15] [16]

Importancia clínica

Papel en la carcinogénesis

Las mutaciones que resultan en la eliminación o reducción de la función del gen CDKN2A están asociadas con un mayor riesgo de una amplia gama de cánceres, y las alteraciones del gen se observan con frecuencia en líneas celulares cancerosas . [17] [18] Algunos ejemplos incluyen:

El adenocarcinoma de páncreas a menudo se asocia con mutaciones en el gen CDKN2A. [19] [20] [21]

Los portadores de mutaciones de la línea germinal en CDKN2A tienen, además de un alto riesgo de melanoma, un mayor riesgo de cáncer de páncreas, pulmón, laringe y orofaringe. El tabaquismo aumenta la susceptibilidad de los portadores a estos cánceres no melanoma. [22]

Con frecuencia se encuentran deleciones homocigóticas de p16 en líneas celulares de cáncer de esófago y cáncer gástrico . [23]

Las mutaciones de la línea germinal en CDKN2A están asociadas con una mayor susceptibilidad a desarrollar cáncer de piel . [24]

La hipermetilación de los genes supresores de tumores se ha relacionado con varios tipos de cáncer. En 2013, un metanálisis reveló una mayor frecuencia de metilación del ADN del gen p16 en el cáncer de esófago. A medida que aumentaba el grado de diferenciación tumoral, también lo hacía la frecuencia de metilación del ADN del gen p16.

Las muestras de tejido del carcinoma escamocelular oral primario (OSCC) a menudo muestran hipermetilación en las regiones promotoras de p16. Las células cancerosas muestran un aumento significativo en la acumulación de metilación en las islas CpG en la región promotora de p16. Este cambio epigenético conduce a la pérdida de la función del gen supresor de tumores a través de dos posibles mecanismos: primero, la metilación puede inhibir físicamente la transcripción del gen, y segundo, la metilación puede conducir al reclutamiento de factores de transcripción que reprimen la transcripción. Ambos mecanismos causan el mismo resultado final: la regulación negativa de la expresión génica que conduce a niveles reducidos de la proteína p16. Se ha sugerido que este proceso es responsable del desarrollo de varias formas de cáncer y sirve como un proceso alternativo a la eliminación o mutación génica. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Se ha demostrado que la positividad de p16 tiene un pronóstico favorable en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo. [31] En un análisis de ensayo retrospectivo de pacientes con cáncer orofaríngeo en estadio III y IV, se evaluó el estado del VPH y se encontró que las tasas de supervivencia general a 3 años fueron del 82,4 % (IC del 95 %, 77,2 a 87,6) en el subgrupo VPH positivo y del 57,1 % (IC del 95 %, 48,1 a 66,1) en el subgrupo VPH negativo, y las tasas de supervivencia libre de progresión a 3 años fueron del 73,7 % (IC del 95 %, 67,7 a 79,8) y del 43,4 % (IC del 95 %, 34,4 a 52,4), respectivamente. El estado de p16 es tan pronóstico que el sistema de estadificación del AJCC se ha revisado para incluir el estado de p16 en la estadificación del grupo de cáncer de células escamosas orofaríngeo. [32] Sin embargo, algunas personas pueden tener niveles elevados de p16 pero obtener un resultado negativo en la prueba de VPH y viceversa. Esto se conoce como cáncer discordante. La supervivencia a los 5 años para las personas que obtienen un resultado positivo en la prueba de VPH y p16 es del 81 %, para el cáncer discordante es del 53-55 % y del 40 % para las que obtienen un resultado negativo en la prueba de p16 y VPH. [33] [34]

Uso clínico

Biomarcador de tipos de cáncer

La expresión de p16 se utiliza como biomarcador pronóstico para ciertos tipos de cáncer. La razón de esto es que diferentes tipos de cáncer pueden tener diferentes efectos en la expresión de p16: los cánceres que sobreexpresan p16 generalmente son causados ​​por el virus del papiloma humano (VPH), mientras que los cánceres en los que p16 está regulado a la baja generalmente tendrán otras causas. Para pacientes con carcinoma de células escamosas orofaríngeo, el uso de inmunohistoquímica para detectar la presencia del biomarcador p16 ha demostrado ser el indicador más fuerte de la evolución de la enfermedad. La presencia del biomarcador se asocia con un pronóstico más favorable medido por la supervivencia específica del cáncer (CSS), la supervivencia libre de recurrencia (RFS), el control locoregional (LRC), así como otras mediciones. La aparición de hipermetilación de p16 también se está evaluando como un posible biomarcador pronóstico para el cáncer de próstata. [35] [36] [37]

p16 PESCADO

La eliminación de p16 detectada por FISH en proliferaciones mesoteliales epiteliales superficiales es predictiva de mesotelioma invasivo subyacente . [38]

inmunoquímica p16

Lesión intraepitelial escamosa de alto grado que muestra una fuerte tinción de p16
Para considerarse positivo, la inmunohistoquímica p16 debe mostrar una tinción en "bloque", que es una fuerte expresión nuclear y citoplasmática en un segmento continuo de células. [39]

A medida que aumenta el consenso sobre la fuerza de p16 como biomarcador para detectar y determinar pronósticos del cáncer, la inmunohistoquímica de p16 está adquiriendo cada vez mayor importancia. [13] [35] [40]

Cánceres ginecológicos

El p16 es un marcador inmunohistoquímico ampliamente utilizado en patología ginecológica. La expresión citoplasmática y nuclear intensa y difusa del p16 en carcinomas de células escamosas (CCE) del tracto genital femenino está fuertemente asociada con la infección por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo y las neoplasias de origen cervical. La mayoría de los CCE del cuello uterino expresan p16. Sin embargo, el p16 puede expresarse en otras neoplasias y en varios tejidos humanos normales. [41]

CSC de vejiga urinaria

Más de un tercio de los carcinomas de células escamosas de la vejiga urinaria expresan p16. Los carcinomas de células escamosas de la vejiga urinaria expresan p16 independientemente del género. La expresión inmunohistoquímica de p16 por sí sola no puede utilizarse para discriminar entre los carcinomas de células escamosas que surgen del cuello uterino y los que surgen de la vejiga urinaria. [41]

Papel en la senescencia celular

Las concentraciones de p16INK4a aumentan drásticamente a medida que el tejido envejece. p16INK4a, junto con la beta-galactosidasa asociada a la senescencia , se considera un biomarcador de la senescencia celular . [42] Por lo tanto, p16INK4a podría usarse potencialmente como un análisis de sangre que mide qué tan rápido envejecen los tejidos del cuerpo a nivel molecular. [43] Cabe destacar que una encuesta reciente sobre la senescencia celular inducida por múltiples tratamientos a varias líneas celulares no identifica a p16 como perteneciente a una "firma central" de marcadores de senescencia. [44]

Se ha utilizado como objetivo para retrasar algunos cambios del envejecimiento en ratones. [45]

Papel en la neurogénesis

El aumento de la expresión de p16INK4a durante el envejecimiento se asocia con funciones progenitoras reducidas de la zona subventricular, que genera a lo largo de la vida nuevas neuronas que migran al bulbo olfatorio, reduciendo así la neurogénesis olfativa. [46] La eliminación de p16INK4a no afecta a la neurogénesis en el otro nicho neurogénico adulto, el giro dentado del hipocampo. [46] Sin embargo, recientemente, se ha demostrado que p16INK4a protege del agotamiento después de un poderoso estímulo proneurogénico, es decir, correr, también a las células madre y progenitoras del giro dentado envejecido. [47] De hecho, después de la eliminación de p16INK4a, las células madre del giro dentado se activan en gran medida al correr, mientras que, en p16INK4a de tipo salvaje, las células madre del giro dentado no se ven afectadas por correr. [47] Por lo tanto, p16Ink4a desempeña un papel en el mantenimiento de las células madre del giro dentado después del estímulo, al mantener una reserva de su capacidad de autorrenovación durante el envejecimiento. Dado que el giro dentado desempeña un papel clave en la formación de la memoria espacial y contextual, p16INK4a está implicado en el mantenimiento de las funciones cognitivas durante el envejecimiento.

Descubrimiento

Los investigadores Manuel Serrano, Gregory J. Hannon y David Beach descubrieron p16 en 1993 y caracterizaron correctamente la proteína como un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina.

Papel en la carcinogénesis

Desde su descubrimiento, la p16 ha adquirido importancia en el campo de la investigación del cáncer. Se sospechaba que la proteína estaba implicada en la carcinogénesis debido a la observación de que la mutación o deleción del gen estaba implicada en las líneas celulares de cáncer humano. La detección de la inactivación de p16 en el melanoma familiar proporcionó más pruebas. La deleción, mutación, hipermetilación o sobreexpresión de p16 se asocia ahora con varios tipos de cáncer. Es necesario investigar más si las mutaciones en p16 pueden considerarse mutaciones impulsoras. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que p16 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000147889 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000044303 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. .
  5. ^ ab "Entrez Gene: inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina CDKN2A 2A (melanoma, p16, inhibe CDK4)".
  6. ^ Nobori T, Miura K, Wu DJ, Lois A, Takabayashi K, Carson DA (abril de 1994). "Deleciones del gen inhibidor de la quinasa-4 dependiente de ciclina en múltiples cánceres humanos". Nature . 368 (6473): 753–756. Bibcode :1994Natur.368..753N. doi :10.1038/368753a0. PMID  8152487. S2CID  13199401.
  7. ^ Stone S, Jiang P, Dayananth P, Tavtigian SV, Katcher H, Parry D, et al. (julio de 1995). "Estructura compleja y regulación del locus P16 (MTS1)". Cancer Research . 55 (14): 2988–2994. PMID  7606716.
  8. ^ abc Serrano M, Hannon GJ, Beach D (diciembre de 1993). "Un nuevo motivo regulador en el control del ciclo celular que provoca la inhibición específica de la ciclina D/CDK4". Nature . 366 (6456): 704–707. Bibcode :1993Natur.366..704S. doi :10.1038/366704a0. PMID  8259215. S2CID  4368128.
  9. ^ Hamosh A. "Inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A; CDKN2A". OMIM . Consultado el 10 de diciembre de 2013 .
  10. ^ "Biología molecular del cáncer", Oxford University Press, 2005, ISBN 978-0-19-926472-8 , Sección 5.3 
  11. ^ Roussel MF (septiembre de 1999). "La familia INK4 de inhibidores del ciclo celular en el cáncer". Oncogene . 18 (38): 5311–5317. doi : 10.1038/sj.onc.1202998 . PMID  10498883.
  12. ^ Krishnamurthy J, Ramsey MR, Ligon KL, Torrice C, Koh A, Bonner-Weir S, et al. (septiembre de 2006). "p16INK4a induce una disminución dependiente de la edad en el potencial regenerativo de los islotes". Nature . 443 (7110): 453–457. Bibcode :2006Natur.443..453K. doi :10.1038/nature05092. PMID  16957737. S2CID  4402013.
  13. ^ abcd Rayess H, Wang MB, Srivatsan ES (abril de 2012). "Senescencia celular y gen supresor de tumores p16". Revista internacional del cáncer . 130 (8): 1715–1725. doi :10.1002/ijc.27316. PMC 3288293 . PMID  22025288. 
  14. ^ Hara E, Smith R, Parry D, Tahara H, Stone S, Peters G (marzo de 1996). "Regulación de la expresión de p16CDKN2 y sus implicaciones para la inmortalización y senescencia celular". Biología molecular y celular . 16 (3): 859–867. doi :10.1128/mcb.16.3.859. PMC 231066 . PMID  8622687. 
  15. ^ Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. (noviembre de 2002). "Función de la metilación de la lisina 27 de la histona H3 en el silenciamiento del grupo Polycomb". Science . 298 (5595): 1039–1043. Bibcode :2002Sci...298.1039C. doi :10.1126/science.1076997. PMID  12351676. S2CID  6265267.
  16. ^ Bracken AP, Kleine-Kohlbrecher D, Dietrich N, Pasini D, Gargiulo G, Beekman C, et al. (marzo de 2007). "Las proteínas del grupo Polycomb se unen a lo largo del locus INK4A-ARF y se disocian en células senescentes". Genes & Development . 21 (5): 525–530. doi :10.1101/gad.415507. PMC 1820894 . PMID  17344414. 
  17. ^ ab Liggett WH, Sidransky D (marzo de 1998). "El papel del gen supresor de tumores p16 en el cáncer". Journal of Clinical Oncology . 16 (3): 1197–1206. doi :10.1200/JCO.1998.16.3.1197. PMID  9508208.
  18. ^ Rocco JW, Sidransky D (marzo de 2001). "p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) en la progresión del cáncer". Experimental Cell Research . 264 (1): 42–55. doi :10.1006/excr.2000.5149. PMID  11237522.
  19. ^ Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, et al. (septiembre de 1994). "Mutaciones somáticas frecuentes y deleciones homocigóticas del gen p16 (MTS1) en el adenocarcinoma pancreático". Nature Genetics . 8 (1): 27–32. doi :10.1038/ng0994-27. PMID  7726912. S2CID  23195660.
  20. ^ Bartsch D, Shevlin DW, Tung WS, Kisker O, Wells SA, Goodfellow PJ (noviembre de 1995). "Mutaciones frecuentes de CDKN2 en adenocarcinomas pancreáticos primarios". Genes, cromosomas y cáncer . 14 (3): 189–195. doi :10.1002/gcc.2870140306. PMID  8589035. S2CID  22823227.
  21. ^ Liu L, Lassam NJ, Slingerland JM, Bailey D, Cole D, Jenkins R, et al. (julio de 1995). "Mutación de la línea germinal p16INK4A y disfunción proteica en una familia con melanoma hereditario". Oncogene . 11 (2): 405–412. PMID  7624155.
  22. ^ Helgadottir H, Höiom V, Jönsson G, Tuominen R, Ingvar C, Borg A, et al. (agosto de 2014). "Alto riesgo de cánceres relacionados con el tabaco en familias con melanoma con mutación positiva en CDKN2A". Journal of Medical Genetics . 51 (8): 545–552. doi :10.1136/jmedgenet-2014-102320. PMC 4112445 . PMID  24935963. 
  23. ^ Igaki H, Sasaki H, Kishi T, Sakamoto H, Tachimori Y, Kato H, et al. (septiembre de 1994). "Deleción homocigótica altamente frecuente del gen p16 en líneas celulares de cáncer de esófago". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 203 (2): 1090–1095. doi :10.1006/bbrc.1994.2294. PMID  8093026.
  24. ^ Puig-Butille JA, Escámez MJ, García-García F, Tell-Marti G, Fabra À, Martínez-Santamaría L, et al. (Marzo de 2014). "Capturar el impacto biológico de los genes CDKN2A y MC1R como un evento predisponente temprano en el cáncer de piel melanoma y no melanoma". Oncoobjetivo . 5 (6): 1439-1451. doi :10.18632/oncotarget.1444. PMC 4039222 . PMID  24742402. 
  25. ^ Khor GH, Froemming GR, Zain RB, Abraham MT, Omar E, Tan SK, et al. (2013). "El perfil de metilación del ADN reveló el silenciamiento inducido por hipermetilación del promotor de p16, DDAH2 y DUSP1 en el carcinoma de células escamosas oral primario". Revista internacional de ciencias médicas . 10 (12): 1727–1739. doi :10.7150/ijms.6884. PMC 3805925 . PMID  24155659. 
  26. ^ Demokan S, Chuang A, Suoğlu Y, Ulusan M, Yalnız Z, Califano JA, et al. (octubre de 2012). "Metilación del promotor y pérdida de la expresión del gen p16(INK4a) en el cáncer de cabeza y cuello". Head & Neck . 34 (10): 1470–1475. doi :10.1002/hed.21949. PMID  22106032. S2CID  11512476.
  27. ^ Shaw RJ, Liloglou T, Rogers SN, Brown JS, Vaughan ED, Lowe D, et al. (febrero de 2006). "Metilación del promotor de P16, RARbeta, E-cadherina, ciclina A1 y citoglobina en el cáncer oral: evaluación cuantitativa mediante pirosecuenciación". British Journal of Cancer . 94 (4): 561–568. doi :10.1038/sj.bjc.6602972. PMC 2361183 . PMID  16449996. 
  28. ^ Sharma G, Mirza S, Prasad CP, Srivastava A, Gupta SD, Ralhan R (abril de 2007). "Hipermetilación del promotor de p16INK4A, p14ARF, CyclinD2 y Slit2 en el ADN sérico y tumoral de pacientes con cáncer de mama". Ciencias de la vida . 80 (20): 1873–1881. doi :10.1016/j.lfs.2007.02.026. PMID  17383681.
  29. ^ Jabłonowski Z, Reszka E, Gromadzińska J, Wąsowicz W, Sosnowski M (junio de 2011). "Hipermetilación de las regiones de los genes promotores p16 y DAPK en pacientes con cáncer de vejiga urinaria no invasivo". Archivos de Ciencias Médicas . 7 (3): 512–516. doi : 10.5114/aoms.2011.23421. PMC 3258754 . PMID  22295037. 
  30. ^ Xu R, Wang F, Wu L, Wang J, Lu C (enero de 2013). "Una revisión sistemática de la hipermetilación del gen p16 en el cáncer de esófago". Cancer Biomarkers . 13 (4): 215–226. doi :10.3233/CBM-130355. PMID  24240582.
  31. ^ Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, et al. (julio de 2010). "Virus del papiloma humano y supervivencia de pacientes con cáncer orofaríngeo". The New England Journal of Medicine . 363 (1): 24–35. doi :10.1056/NEJMoa0912217. PMC 2943767 . PMID  20530316. 
  32. ^ Lydiatt WM, Patel SG, O'Sullivan B, Brandwein MS, Ridge JA, Migliacci JC, et al. (marzo de 2017). "Cáncer de cabeza y cuello: cambios importantes en el manual de estadificación del cáncer de la octava edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer". CA . 67 (2): 122–137. doi : 10.3322/caac.21389 . PMID  28128848.
  33. ^ Mehanna H, Taberna M, von Buchwald C, Tous S, Brooks J, Mena M, et al. (marzo de 2023). "Implicaciones pronósticas de la discordancia entre p16 y VPH en el cáncer orofaríngeo (HNCIG-EPIC-OPC): un análisis multicéntrico, multinacional y de datos de pacientes individuales". The Lancet. Oncología . 24 (3): 239–251. doi :10.1016/s1470-2045(23)00013-x. hdl : 2445/198366 . PMID  36796393. S2CID  256860640.
  34. ^ "Las pruebas de detección de VPH y p16 pueden brindar pronósticos más precisos en el cáncer orofaríngeo (de garganta)". NIHR Evidence . 2023. doi :10.3310/nihrevidence_59749. S2CID  261791439.
  35. ^ ab Oguejiofor KK, Hall JS, Mani N, Douglas C, Slevin NJ, Homer J, et al. (noviembre de 2013). "La importancia pronóstica del biomarcador p16 en el carcinoma de células escamosas orofaríngeo". Oncología clínica . 25 (11): 630–638. doi :10.1016/j.clon.2013.07.003. PMID  23916365.
  36. ^ Balgkouranidou I, Liloglou T, Lianidou ES (febrero de 2013). "Epigenética del cáncer de pulmón: biomarcadores emergentes". Biomarcadores en Medicina . 7 (1): 49–58. doi : 10.2217/bmm.12.111 . PMID  23387484.
  37. ^ Sinha P, Thorstad WT, Nussenbaum B, Haughey BH, Adkins DR, Kallogjeri D, et al. (enero de 2014). "Metástasis distante en carcinoma de células escamosas orofaríngeo positivo para p16: un análisis crítico de patrones y resultados". Oral Oncology . 50 (1): 45–51. doi :10.1016/j.oraloncology.2013.10.007. PMC 3942323 . PMID  24211084. 
  38. ^ Hwang H, Tse C, Rodriguez S, Gown A, Churg A (mayo de 2014). "La deleción de p16 mediante FISH en proliferaciones mesoteliales epiteliales superficiales es predictiva de mesotelioma invasivo subyacente". The American Journal of Surgical Pathology . 38 (5): 681–688. doi :10.1097/PAS.0000000000000176. PMID  24503757. S2CID  28068784.
  39. ^ Imagen de Mikael Häggström, MD. Referencia para la terminología: Anjelica Hodgson, MD, Carlos Parra-Herran, MD "p16". Esquemas de patología .{{cite web}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )Última actualización del personal: 25 de enero de 2024
  40. ^ Dreyer JH, Hauck F, Oliveira-Silva M, Barros MH, Niedobitek G (abril de 2013). "Detección de la infección por VPH en el carcinoma escamocelular de cabeza y cuello: una propuesta práctica". Virchows Archiv . 462 (4): 381–389. doi :10.1007/s00428-013-1393-5. PMID  23503925. S2CID  7469046.
  41. ^ ab Cioffi-Lavina M, Chapman-Fredricks J, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Manoharan M, Jorda M (julio de 2010). "Expresión de p16 en carcinomas de células escamosas de cuello uterino y vejiga". Inmunohistoquímica Aplicada y Morfología Molecular . 18 (4): 344–347. doi :10.1097/PAI.0b013e3181d2bbd7. PMID  20571342. S2CID  5065484.
  42. ^ Hall BM, Balan V, Gleiberman AS, Strom E, Krasnov P, Virtuoso LP, et al. (julio de 2016). "El envejecimiento de los ratones está asociado con la acumulación de macrófagos positivos para p16(Ink4a) y β-galactosidasa que puede ser inducida en ratones jóvenes por células senescentes". Aging . 8 (7): 1294–1315. doi :10.18632/aging.100991. PMC 4993332 . PMID  27391570. 
  43. ^ Liu Y, Sanoff HK, Cho H, Burd CE, Torrice C, Ibrahim JG, et al. (agosto de 2009). "La expresión de p16(INK4a) en las células T de sangre periférica es un biomarcador del envejecimiento humano". Aging Cell . 8 (4): 439–448. doi :10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x. PMC 2752333 . PMID  19485966. 
  44. ^ Hernandez-Segura A, de Jong TV, Melov S, Guryev V, Campisi J, Demaria M (septiembre de 2017). "Desenmascarando la heterogeneidad transcripcional en células senescentes". Current Biology . 27 (17): 2652–2660.e4. Bibcode :2017CBio...27E2652H. doi :10.1016/j.cub.2017.07.033. PMC 5788810 . PMID  28844647. 
  45. ^ Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, et al. (noviembre de 2011). "La eliminación de células senescentes positivas para p16Ink4a retrasa los trastornos asociados al envejecimiento". Nature . 479 (7372): 232–236. Bibcode :2011Natur.479..232B. doi :10.1038/nature10600. PMC 3468323 . PMID  22048312. 
  46. ^ ab Molofsky AV, Slutsky SG, Joseph NM, He S, Pardal R, Krishnamurthy J, et al. (septiembre de 2006). "El aumento de la expresión de p16INK4a disminuye los progenitores del prosencéfalo y la neurogénesis durante el envejecimiento". Nature . 443 (7110): 448–452. Bibcode :2006Natur.443..448M. doi :10.1038/nature05091. PMC 2586960 . PMID  16957738. 
  47. ^ ab Micheli L, D'Andrea G, Ceccarelli M, Ferri A, Scardigli R, Tirone F (2019). "p16Ink4a previene la activación de células madre del giro dentado envejecidas y quiescentes mediante ejercicio físico". Frontiers in Cellular Neuroscience . 13 : 10. doi : 10.3389/fncel.2019.00010 . PMC 6374340 . PMID  30792628. 
  48. ^ Zhao L, Samuels T, Winckler S, Korgaonkar C, Tompkins V, Horne MC, et al. (enero de 2003). "La ciclina G1 tiene una actividad inhibidora del crecimiento vinculada a las vías supresoras de tumores ARF-Mdm2-p53 y pRb". Molecular Cancer Research . 1 (3): 195–206. PMID  12556559.
  49. ^ ab Li J, Melvin WS, Tsai MD, Muscarella P (abril de 2004). "La proteína nuclear p34SEI-1 regula la actividad quinasa de la quinasa dependiente de ciclina 4 de una manera dependiente de la concentración". Bioquímica . 43 (14): 4394–4399. CiteSeerX 10.1.1.386.140 . doi :10.1021/bi035601s. PMID  15065884. 
  50. ^ ab Sugimoto M, Nakamura T, Ohtani N, Hampson L, Hampson IN, Shimamoto A, et al. (noviembre de 1999). "Regulación de la actividad de CDK4 por una nueva proteína de unión a CDK4, p34(SEI-1)". Genes & Development . 13 (22): 3027–3033. doi :10.1101/gad.13.22.3027. PMC 317153 . PMID  10580009. 
  51. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, et al. (2007). "Mapeo a gran escala de interacciones proteína-proteína humanas mediante espectrometría de masas". Biología de sistemas moleculares . 3 : 89. doi :10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID  17353931. 
  52. ^ ab Fåhraeus R, Paramio JM, Ball KL, Laín S, Lane DP (enero de 1996). "Inhibición de la fosforilación de pRb y la progresión del ciclo celular por un péptido de 20 residuos derivado de p16CDKN2/INK4A". Current Biology . 6 (1): 84–91. doi : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . hdl : 20.500.11820/9e95b5cc-be55-4c50-bfd9-04eb51b3e3f9 . PMID  8805225. S2CID  23024663.
  53. ^ Coleman KG, Wautlet BS, Morrissey D, Mulheron J, Sedman SA, Brinkley P, et al. (julio de 1997). "Identificación de secuencias CDK4 implicadas en la unión de ciclina D1 y p16". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(30): 18869–18874. doi : 10.1074/jbc.272.30.18869 . PMID  9228064.
  54. ^ Russo AA, Tong L, Lee JO, Jeffrey PD, Pavletich NP (septiembre de 1998). "Base estructural de la inhibición de la quinasa dependiente de ciclina Cdk6 por el supresor tumoral p16INK4a". Nature . 395 (6699): 237–243. Bibcode :1998Natur.395..237R. doi :10.1038/26155. PMID  9751050. S2CID  204997058.
  55. ^ Kaldis P, Ojala PM, Tong L, Mäkelä TP, Solomon MJ (diciembre de 2001). "Activación independiente de CAK de CDK6 por una ciclina viral". Biología molecular de la célula . 12 (12): 3987–3999. doi :10.1091/mbc.12.12.3987. PMC 60770 . PMID  11739795. 
  56. ^ ab Ivanchuk SM, Mondal S, Rutka JT (junio de 2008). "p14ARF interactúa con DAXX: efectos en HDM2 y p53". Ciclo celular . 7 (12): 1836–1850. doi : 10.4161/cc.7.12.6025 . PMID  18583933.
  57. ^ ab Rizos H, Diefenbach E, Badhwar P, Woodruff S, Becker TM, Rooney RJ, et al. (febrero de 2003). "La asociación de p14ARF con el represor transcripcional p120E4F mejora la inhibición del ciclo celular". The Journal of Biological Chemistry . 278 (7): 4981–4989. doi : 10.1074/jbc.M210978200 . PMID  12446718.
  58. ^ abc Zhang Y, Wolf GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, et al. (diciembre de 2003). "La proteína ribosomal L11 regula negativamente la oncoproteína MDM2 y media una vía de control de estrés ribosomal dependiente de p53". Biología molecular y celular . 23 (23): 8902–8912. doi :10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003. PMC 262682 . PMID  14612427. 
  59. ^ ab Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (marzo de 1998). "ARF promueve la degradación de MDM2 y estabiliza p53: la eliminación del locus ARF-INK4a afecta las vías de supresión tumoral Rb y p53". Cell . 92 (6): 725–734. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . PMID  9529249. S2CID  334187.
  60. ^ Clark PA, Llanos S, Peters G (julio de 2002). "Múltiples dominios interactuantes contribuyen a la inhibición de MDM2 mediada por p14ARF". Oncogene . 21 (29): 4498–4507. doi : 10.1038/sj.onc.1205558 . PMID  12085228.
  61. ^ Pomerantz J, Schreiber-Agus N, Liégeois NJ, Silverman A, Alland L, Chin L, et al. (marzo de 1998). "El producto del gen supresor de tumores Ink4a, p19Arf, interactúa con MDM2 y neutraliza la inhibición de p53 por parte de MDM2". Cell . 92 (6): 713–723. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . PMID  9529248. S2CID  17190271.
  62. ^ Vivo M, Calogero RA, Sansone F, Calabrò V, Parisi T, Borrelli L, et al. (abril de 2001). "El supresor tumoral humano arf interactúa con la espinofilina/neurabina II, una proteína de unión a la proteína fosfatasa de tipo 1". The Journal of Biological Chemistry . 276 (17): 14161–14169. doi : 10.1074/jbc.M006845200 . PMID  11278317.

Enlaces externos