La oxidación de Rubbottom es una reacción química útil y de alto rendimiento entre silil enol éteres y peroxiácidos para dar el correspondiente producto α-hidroxicarbonilo . [1] [2] [3] [4] [5] El mecanismo de la reacción fue propuesto en su divulgación original por AG Brook [6] [7] con evidencia adicional proporcionada posteriormente por George M. Rubottom. [8] Después de una oxidación tipo Prilezhaev del silil enol éter con el peroxiácido para formar el intermedio siloxi oxirano , la apertura del anillo catalizada por ácido produce un ion oxocarbenio . [1] [4] Este intermedio luego participa en una migración de 1,4-sililo ( transposición de Brook ) para dar un derivado de α-siloxicarbonilo que se puede convertir fácilmente en el compuesto de α-hidroxicarbonilo en presencia de ácido, base, o una fuente de fluoruro. [1] [9] [10]
En 1974, tres grupos independientes informaron sobre la reacción ahora conocida como oxidación de Rubottom: [1] AG Brook, [6] A. Hassner, [11] y GM Rubottom. [12] Ya existía un precedente considerable para la reacción. [3] Por ejemplo, ya en la década de 1930 se sabía que los compuestos β-dicarbonilo altamente enolizables reaccionarían con los peroxiácidos, aunque no fue hasta las décadas de 1950 y 1960 que los compuestos α-hidroxi β-dicarbonilo fueron de hecho el producto. [13] [14]
Considerable trabajo realizado por AG Brook, durante la década de 1950, sobre los mecanismos de las migraciones de organosilicio, que ahora se conocen como Reordenamientos de Brook . [15] [16] En 1974, CH Heathcock describió la ozonólisis de éteres de sililo enol para dar un producto de ácido carboxílico mediante escisión oxidativa donde se observaron migraciones de sililo como reacciones secundarias y exclusivamente en el caso de un sistema bicíclico. [17]
Las implementaciones originales de la oxidación de Rubottom presentaban el ácido peroxiácido metacloroperoxibenzoico (mCPBA) como oxidante en diclorometano (DCM), en el caso de Hassner y Brook, y hexanos para Rubottom. [6] [11] [12] Si bien la reacción ha sido retocada y modificada desde 1974, mCPBA todavía se usa comúnmente como oxidante con una variación ligeramente mayor en la elección del solvente. [1] [4] El DCM sigue siendo el disolvente más común, seguido de varios disolventes de hidrocarburos, incluidos el pentano y el tolueno. [1] [4] En particular, la reacción se desarrolla a temperaturas relativamente bajas y no es necesario calentar más allá de la temperatura ambiente. [1] [4] Las bajas temperaturas permiten que las condiciones de oxidación estándar de Rubbottom sean compatibles con una variedad de funcionalidades sensibles, lo que lo hace ideal para la síntesis de moléculas complejas (consulte los ejemplos sintéticos a continuación). Los sustratos de sililenoléter se pueden preparar regioselectivamente a partir de cetonas o aldehídos empleando control termodinámico o cinético de la enolización antes de atraparlos con la fuente de organosilicio deseada (normalmente un cloruro o triflato, por ejemplo TBSCl o TBSOTf). [18] Como se ilustra en los ejemplos sintéticos siguientes, los silil enol éteres se pueden aislar antes de la exposición a las condiciones de reacción, o el material bruto se puede someter inmediatamente a oxidación sin aislamiento. De esta manera se pueden preparar derivados de silil enol éter tanto acíclicos como cíclicos y utilizarse posteriormente como sustratos en la oxidación de Rubbottom. [1] A continuación se muestran algunos productos de oxidación de Rubbottom representativos sintetizados en los artículos fundamentales. [6] [11] [12]
En 1978, Rubottom demostró que los siloxi 1,3 dienos, derivados de enonas cíclicas o acíclicas, también podrían servir como sustratos para la oxidación de Rubottom para forjar α-hidroxienonas después del tratamiento con fluoruro de trietilamonio. [1] [19] Estos sustratos dan un único regioisómero en las condiciones de reacción debido a la naturaleza rica en electrones del enlace pi silil enol (ver síntesis de periplanona B a continuación). [1]
La oxidación de Rubottom se ha mantenido prácticamente sin cambios desde su divulgación inicial, pero uno de los principales inconvenientes de las condiciones estándar es el entorno ácido, que puede provocar reacciones secundarias no deseadas y degradación. Comúnmente se emplea un sistema tampón de bicarbonato de sodio simple para aliviar este problema, que es especialmente problemático en síntesis bicíclicas y otras síntesis de moléculas complejas (ver ejemplos sintéticos). [1] [20] La introducción de oxidantes quirales también ha permitido la síntesis de derivados enantiopuros de α-hidroxicarbonilo a partir de sus correspondientes silil enol éteres. [1] El primer ejemplo de oxidación enantioselectiva de Rubottom fue publicado por FA Davis [21] en 1987 y mostró la metodología de oxaziridina quiral de Davis ( oxidación de Davis ) para dar buenos rendimientos pero excesos enantioméricos modestos . En 1992, KB Sharpless demostró que las condiciones de dihidroxilación asimétrica desarrolladas en su grupo podían aprovecharse para dar (R)- o (S)-α-hidroxicetonas a partir de los correspondientes silil enol éteres, dependiendo de qué ligandos quirales derivados del alcaloide de Chinchona se utilizaran. empleado. [22] Los grupos de Y. Shi [23] y W. Adam [24] publicaron otra variante enantioselectiva de la oxidación de Rubottom en 1998 utilizando la cetona quiral Shi en presencia de oxona en un sistema tamponado para proporcionar α-hidroxicetonas en alto rendimiento y alto exceso enantiomérico . El grupo Adam también publicó otro artículo en 1998 utilizando complejos de manganeso (III) -(Salen) en presencia de NaOCl (lejía) como oxidante y N-óxido de 4-fenilpiridina como aditivo en un sistema tamponado con fosfato. [25] Esta metodología también proporcionó altos rendimientos y enentioselectividades para silil enol éteres, así como para silil ceteno acetales derivados de ésteres.
Junto con los oxidantes quirales, se han examinado variantes de mCPBA. [1] Stankovic y Espenson publicaron una variación de la oxidación de Rubottom donde se utiliza metiltrioxorhenio como oxidante catalítico en presencia de peróxido de hidrógeno estequiométrico . [1] [26] Esta metodología proporciona α-hidroxicetonas cíclicas y acíclicas con un alto rendimiento con un oxidante barato y disponible comercialmente. Un problema inherente al mCPBA es su incapacidad para oxidar acetales de silil ceteno. Para sintetizar α-hidroxiésteres, se necesitan diferentes oxidantes, como NaOCl (ver arriba), acetato de plomo (IV) o un complejo de ácido hipofluorado-acetonitrilo (HOF-ACN). [1] [27] El grupo Rubottom descubrió que el acetato de plomo (IV) en DCM o benceno daba buenos rendimientos de α-hidroxiésteres cíclicos y acíclicos después del tratamiento de la mezcla de reacción cruda con fluoruro de trietilamonio. [27] Más tarde, S. Rozen utilizó el complejo HOF-ACN altamente electrofílico para oxidar una variedad de silil enol éteres ricos en electrones, silil ceteno acetales y bis (sililo acetales), derivados de ácidos carboxílicos, con buenos rendimientos a o por debajo de la temperatura ambiente. [1] [28]
Los siguientes ejemplos representan sólo una pequeña parte de las síntesis que destacan el uso de la oxidación de Rubottom para instalar una importante funcionalidad α-hidroxi. Algunas de las características principales de las siguientes síntesis incluyen el uso de condiciones tamponadas para proteger sustratos sensibles y la instalación diastereoselectiva del grupo α-hidroxi debido al sesgo facial controlado por el sustrato. Para más ejemplos, consulte las referencias [1] [3] [4]
La oxidación de Rubottom se utilizó en la síntesis de periplanona B , una feromona sexual excretada por la cucaracha americana hembra . [29] [30] La síntesis empleó un reordenamiento aniónico de oxi-Cope acoplado a una oxidación de Rubbottom. Después de calentar en presencia de hidruro de potasio (KH) y 18-corona-6 (18-C-6) para efectuar el oxi-Cope aniónico, el intermedio de enolato se atrapó con cloruro de trimetilsililo (TMSCl). El intermedio de silil enol éter luego podría tratarse con mCPBA en condiciones de oxidación de Rubottom para dar el compuesto de α-hidroxicarbonilo deseado que luego podría trasladarse a (±)-periplanona B y sus diastereómeros para probar su estructura.
Ghosh y Li sintetizaron brevisamida, un precursor biosintético propuesto para una toxina marina de poliéter, uno de los cuales es una oxidación de Rubbottom del éter de sililo enol cíclico en condiciones tamponadas. [31] El catalizador de cromo quiral B fue desarrollado por el grupo Jacobsen y confiere altos niveles de enantio y diastereoselectividad. [32] Los estereocentros convenientemente colocados en la reacción de Diels-Alder dirigen la oxidación a la cara menos obstaculizada, dando un solo diastereómero, que luego podría llevarse a cabo en 14 pasos más hasta Brevisamida.
Wang y sus compañeros desarrollaron una síntesis sólida, a escala de kilogramos, del potente derivado 2S-hidroximutilina a partir de pleuromutilina, un antibiótico producido por varias especies de basidiomicetos . [33] La hidrólisis básica para eliminar la fracción éster hidroxilo de la pleuromutilina produjo mutilina. El tratamiento posterior con hexametildisilazida de litio (LiHMDS) y TMSCl dio el silil enol éter protegido con TMS, que se sometió inmediatamente a una oxidación de Rubbottom tamponada con ácido acético - (HOAc) piridina - (Py) antes de la hidrólisis ácida para producir 2S-hidroximutilina. Esta secuencia altamente optimizada presenta dos aspectos importantes. Primero, los autores generaron originalmente el silil enol éter usando trietilamina, lo que dio una mezcla del producto cinético deseado (que se muestra a continuación), el producto termodinámico no deseado y la hidrólisis nuevamente a mutilina. Los autores culparon a la formación del subproducto ácido de trietilamonio (pKa = 10,6) por los productos secundarios no deseados y remediaron esto usando el LiHMDS para formar exclusivamente el producto cinético deseado sin reacciones secundarias catalizadas por ácido debido a la acidez significativamente menor del protonado. producto (pKa = 26). [34] En segundo lugar, mientras que la oxidación se produjo desde la cara convexa deseada del silil enol éter, los autores vieron un número significativo de productos de sobreoxidación que atribuyeron a la estabilidad del ion oxocarbenio intermedio en condiciones tamponadas con bicarbonato de sodio. Plantearon la hipótesis de que el aumento de la vida útil de las especies intermedias permitiría que se produjera una sobreoxidación. Después de una cantidad significativa de optimización, se descubrió que un tampón HOAc/Py atrapaba el intermedio de oxocarbenio y evitaba la sobreoxidación para dar exclusivamente 2S-hidroximutilina después de la hidrólisis de los grupos protectores sililo.
La ovalicina, la fumagilina y sus derivados exhiben fuertes propiedades antiangiogénicas y se han producido numerosas síntesis totales desde su aislamiento. [35] Corey y Dittami informaron de la primera síntesis total de ovalicina racémica en 1985 [36] seguida de dos síntesis asimétricas informadas en 1994 por Samadi [37] [38] y Corey [39] que presentaban una estrategia de grupo quiral a partir de L- quebrachitol. y una dihidroxilación asimétrica, respectivamente. En 2010, Yadav y sus compañeros de trabajo informaron sobre una ruta que interceptaba la ruta Samadi del material de partida del grupo quiral D- ribosa . [40] Una oxidación de Rubbottom estándar proporciona un estereoisómero único debido al control del sustrato y representa el paso estereogénico clave en la ruta hacia la cetona Samadi. Una vez sintetizada, la cetona Samadi podría convertirse en (-) -ovalicina mediante pasos conocidos.
El velutinol A [41] fue sintetizado por primera vez por Isaka y colaboradores. [42] Los autores muestran que la alta regioselectividad de esta reacción es dirigida por el grupo hidroxilo syn al protón de fusión del anillo. Las reacciones en las que se invierte la estereoquímica del grupo hidroxilo tuvieron una regioselectividad más baja y la eliminación del grupo hidroxilo dio la formación exclusiva del otro regioisómero. Es probable que la proximidad del grupo hidroxilo en el isómero syn acidifique el protón de fusión del anillo a través de interacciones de enlaces de hidrógeno, facilitando así la desprotonación regioselectiva por la trietilamina. Luego, el silil enol éter se trató con un exceso de mCPBA para facilitar una oxidación "doble" de Rubbottom para dar el producto exo con ambos grupos hidroxilo en el exterior del sistema de anillos fusionados. Este producto dihidroxi se transformó luego en Velutinol A en tres pasos adicionales.
El grupo de Clive utilizó la oxidación de Rubottom en la síntesis de un intermedio avanzado para sus estudios de degradación del metabolito fúngico mevinolina , que reduce el colesterol . [2] [43] Esta interesante secuencia presenta la adición de un exceso de n-butillitio (BuLi) en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) para la conversión completa del derivado de cetona bicíclica al correspondiente silil enol éter. Sin BuLi, los autores reportan un rendimiento máximo de sólo el 72%. Las condiciones de oxidación posteriores de Rubbottom tamponadas con bicarbonato de sodio en acetato de etilo proporcionaron la α-hidroxicetona como un único diastereómero.
El grupo Falk sintetizó varios derivados de fosfatidil-D-mioinositol para ayudar en el estudio de las diversas vías de señalización celular de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). [2] [44] Su ruta para la recolección de análogos de sustrato explota una oxidación de Rubbottom estereoselectiva controlada por sustrato que utiliza dimetil dioxirano (DMDO) como oxidante y ácido canforsulfónico catalítico (CSA) para ayudar en la hidrólisis. Para grupos protectores ver ref [10]
Si bien la oxidación de Rubbottom generalmente da buenos rendimientos y es altamente escalable (ver síntesis de 2S-hidroximutilina), todavía existen algunos problemas con la reacción. Como se mencionó anteriormente, muchos sustratos complejos no toleran las condiciones de reacción ácida, pero esto puede anularse con el uso de sistemas tampón. [1] La mala economía atómica también es un problema importante con la reacción porque requiere oxidante estequiométrico, lo que genera grandes cantidades de desechos. [3] También puede ser peligroso trabajar con peróxidos. Se sabe que el mCPBA detona por impacto o chispas. [45]
Aunque los silil enol éteres de aldehídos y cetonas son los sustratos tradicionales para la oxidación de Rubbottom, como se mencionó anteriormente, los silil ceteno acetales y bis (sililo acetales) se pueden oxidar a sus α-hidroxi éster o derivados de ácido carboxílico usando acetato de plomo (IV) o ácido hipofluorado - acetonitrilo (HOF-ACN). [27] Sin embargo, estas α-hidroxilaciones no proceden a través de intermediarios de silil enol éter y, por lo tanto, técnicamente no son oxidaciones de Rubbottom. Se pueden usar varios oxidantes para oxidar muchos de estos derivados carbonílicos después de que se convierten en su respectivo enolato o anión relacionado. Algunos oxidantes comunes son los peroxiácidos, el oxígeno molecular y los reactivos de yodo hipervalente. [5]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )