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Otoferlina

La otoferlina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OTOF . [5] [6] [7] Está implicada en la fusión de la membrana de la vesícula , y las mutaciones en el gen OTOF están asociadas con una forma genética de sordera .

Función

Existen dos formas de proteína otoferlina. La forma corta de la proteína tiene tres dominios C2 y un único dominio transmembrana carboxiterminal que también se encuentra en el factor de espermatogénesis FER-1 de C. elegans y en la disferlina humana . La forma larga tiene seis dominios C2.

La disferlina y la mioferlina son proteínas que se encuentran en los seres humanos y que son homólogas de la otoferlina. Tanto la disferlina como la mioferlina tienen siete dominios C2 . Un dominio C2 es un dominio estructural de proteínas que participa en la orientación de las proteínas hacia las membranas celulares .

La C2A en la forma más larga de la otoferlina, con seis dominios C2, es estructuralmente similar a la C2A de la disferlina. Sin embargo, el bucle 1 en el sitio de unión del calcio (Ca 2+ ) de la C2A de la otoferlina es significativamente más corto que el bucle homólogo en los dominios C2A de la disferlina y la mioferlina. Por lo tanto, no puede unirse al calcio. La C2A de la otoferlina tampoco puede unirse a los fosfolípidos y, por lo tanto, es estructural y funcionalmente distinta de otros dominios C2. [8] No obstante, la homología sugiere que esta proteína puede estar involucrada en la fusión de la membrana de la vesícula .

De manera similar a la disferlina y la mioferlina, la otoferlina tiene un dominio FerA y se ha demostrado que su dominio FerA interactúa con lípidos zwitteriónicos de una manera dependiente del calcio y con lípidos con carga negativa de una manera independiente del calcio. [9] La carga estimada del dominio FerA entre las proteínas ferlinas varía significativamente. A pH 7, la carga estimada de la disferlina es -8,4 mientras que la de la otoferlina FerA es +8,5. [9] Se han encontrado varias variantes de transcripción que codifican múltiples isoformas para este gen. [7]

Papel en la sordera

Las mutaciones en el gen que codifica la otoferlina son causa de una sordera recesiva no sindrómica neurosensorial , DFNB9. El diagnóstico se identifica mediante pruebas genéticas moleculares .

En octubre de 2023 se anunciaron dos pequeños ensayos clínicos para una terapia génica que restaura la otoferlina defectuosa a través de un virus adenoasociado (AAV). Las dos terapias génicas experimentales son AAVAnc80-hOTOF y DB-OTO . [10] [11] En mayo de 2024 se anunció una aplicación exitosa de la terapia en Gran Bretaña. [12] [13]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000115155 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000062372 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yasunaga S, Grati M, Cohen-Salmon M, El-Amraoui A, Mustapha M, Salem N, El-Zir E, Loiselet J, Petit C (abril de 1999). "Una mutación en OTOF, que codifica otoferlina, una proteína similar a FER-1, causa DFNB9, una forma no sindrómica de sordera". Nature Genetics . 21 (4): 363–9. doi :10.1038/7693. PMID  10192385. S2CID  19269361.
  6. ^ Rodríguez-Ballesteros M, Reynoso R, Olarte M, Villamar M, Morera C, Santarelli R, Arslan E, Medá C, Curet C, Völter C, Sainz-Quevedo M, Castorina P, Ambrosetti U, Berrettini S, Frei K, Tedín S, Smith J, Cruz Tapia M, Cavallé L, Gelvez N, Primignani P, Gómez-Rosas E, Martín M, Moreno-Pelayo MA, Tamayo M, Moreno-Barral J, Moreno F, del Castillo I (junio de 2008) . "Un estudio multicéntrico sobre la prevalencia y el espectro de mutaciones en el gen de la otoferlina (OTOF) en sujetos con discapacidad auditiva no sindrómica y neuropatía auditiva". Mutación humana . 29 (6): 823–31. doi : 10.1002/humu.20708 . Número de modelo:  PMID18381613 . Número de modelo: S2CID19170712  .
  7. ^ ab "Entrez Gene: OTOF otoferlina".
  8. ^ Helfmann S, Neumann P, Tittmann K, Moser T, Ficner R, Reisinger E (febrero de 2011). "La estructura cristalina del dominio C₂A de la otoferlina revela una región de bucle superior no convencional". Journal of Molecular Biology . 406 (3): 479–90. doi :10.1016/j.jmb.2010.12.031. PMID  21216247.
  9. ^ ab Harsini FM, Chebrolu S, Fuson KL, White MA, Rice AM, Sutton RB (julio de 2018). "FerA es un dominio de haz de cuatro hélices que se asocia a la membrana en la familia Ferlin de proteínas de fusión de membrana". Scientific Reports . 8 (1): 10949. Bibcode :2018NatSR...810949H. doi :10.1038/s41598-018-29184-1. PMC 6053371 . PMID  30026467. 
  10. ^ "Algunos niños sordos en China pueden oír después de un tratamiento de terapia genética". MIT Technology Review . Consultado el 9 de noviembre de 2023 .
  11. ^ "REGENERON COMPARTE RESULTADOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN QUE LA TERAPIA GÉNICA MEJORA LAS RESPUESTAS AUDITIVAS EN NIÑOS CON PÉRDIDA AUDITIVA GENÉTICA PROFUNDA". Regeneron Pharmaceuticals . 26 de octubre de 2023.
  12. ^ "Una terapia genética pionera recupera la audición de una niña del Reino Unido". BBC News . Consultado el 9 de mayo de 2024 .
  13. ^ "Un niño del Reino Unido recupera la audición en el primer ensayo de terapia genética del mundo". The Guardian . Consultado el 9 de mayo de 2024 .

Enlaces externos

Lectura adicional


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