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Disferlina

La disferlina, también conocida como proteína similar a fer-1 asociada a la distrofia, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen DYSF . [5] La disferlina está relacionada con la reparación de la membrana plasmática, [6] la estabilización de la señalización del calcio [7] [8] [9] y el desarrollo del sistema de túbulos T del músculo [10] Un defecto en el gen DYSF, ubicado en el cromosoma 2p 12-14, da como resultado varios tipos de distrofia muscular ; incluyendo la miopatía de Miyoshi (MM), la distrofia muscular de cinturas tipo 2B (LGMD2B) y la miopatía distal (DM). Una reducción o ausencia de disferlina, denominada disferlinopatía , generalmente se hace evidente en la tercera o cuarta década de la vida y se caracteriza por debilidad y desgaste de varios músculos esqueléticos voluntarios . [11] Las mutaciones patógenas que conducen a la disferlinopatía pueden ocurrir en todo el gen DYSF.

Estructura

La proteína disferlina humana es una proteína transmembrana tipo II de 237 kilodalton. [12] [13] [14] [15] [16] Contiene un gran dominio N-terminal citoplasmático intracelular, un dominio transmembrana C-terminal extremo y un dominio extracelular C-terminal corto. El dominio citosólico de la disferlina se compone de siete dominios C2 altamente conservados (C2A-G) que se conservan en varias proteínas dentro de la familia ferlina , incluido el homólogo de la disferlina myoferlin . [17] [18] [13] De hecho, el dominio C2 en cualquier posición dada es más similar al dominio C2 en la posición correspondiente dentro de otros miembros de la familia ferlina que el dominio C2 adyacente dentro de la misma proteína. Esto sugiere que cada dominio C2 individual puede de hecho desempeñar un papel específico en la función de la disferlina y, de hecho, se ha demostrado que cada uno es necesario para dos de las funciones de la disferlina: la estabilización de la señalización de calcio y la reparación de la membrana. [19] Las mutaciones en cada uno de estos dominios pueden causar disferlinopatía. Se ha resuelto una estructura cristalina del dominio C2A de la disferlina humana, y revela que el dominio C2A cambia de conformación al interactuar con iones de calcio, [13] lo que es consistente con un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el dominio C2A desempeña un papel en la unión lipídica dependiente del calcio. [20] Su capacidad para estabilizar la señalización del calcio en la proteína disferlina intacta depende de su actividad de unión al calcio. [21] Además de los dominios C2, la disferlina también contiene los dominios "FerA" y "DysF". Las mutaciones tanto en FerA [22] como en DysF [23] pueden causar distrofias musculares. El dominio DysF tiene una estructura interesante ya que contiene un dominio DysF dentro de otro dominio DysF, un resultado de la duplicación genética; sin embargo, la función de este dominio es actualmente desconocida. [23] El dominio FerA se conserva entre todos los miembros de la familia de proteínas ferlina. El dominio FerA es un haz de cuatro hélices y puede interactuar con la membrana, generalmente de manera dependiente del calcio. [22]

Función

El papel más estudiado de la disferlina es en un proceso celular llamado reparación de la membrana. La reparación de la membrana es un mecanismo crítico por el cual las células pueden sellar heridas dramáticas en la membrana plasmática. Se cree que el músculo es particularmente propenso a las heridas de la membrana dado que las células musculares transmiten alta fuerza y ​​experimentan ciclos de contracción. La disferlina se expresa altamente en el músculo y es homóloga a la familia de proteínas ferlina, que se cree que regulan la fusión de membranas en una amplia variedad de especies y tipos de células. [24] Varias líneas de evidencia sugieren que la disferlina puede estar involucrada en la reparación de la membrana en el músculo. Primero, las fibras musculares deficientes en disferlina muestran acumulación de vesículas (que son críticas para la reparación de la membrana en tipos de células no musculares) cerca de las lesiones de la membrana, lo que indica que la disferlina puede ser necesaria para la fusión de vesículas de reparación con la membrana plasmática. Además, las fibras musculares deficientes en disferlina absorben colorantes extracelulares en mayor medida que las fibras musculares de tipo salvaje después de una herida inducida por láser in vitro. [25] La disferlina también se enriquece notablemente en las lesiones de la membrana con varias proteínas adicionales que se cree que están involucradas en el resellado de la membrana, incluidas la anexina y la MG53. [26] No está claro exactamente cómo contribuye la disferlina al resellado de la membrana, pero la evidencia bioquímica indica que la disferlina puede unirse a los lípidos de una manera dependiente del calcio, lo que es coherente con un papel de la disferlina en la regulación de la fusión de vesículas de reparación con el sarcolema durante la reparación de la membrana. [27] Además, la obtención de imágenes de células vivas de miotubos que expresan disferlina-eGFP indica que la disferlina se localiza en un compartimento celular que responde a la lesión formando grandes vesículas que contienen disferlina, y la formación de estas vesículas puede contribuir a la reparación de la herida. [28] La disferlina también puede estar involucrada en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. [29]

Otro papel bien estudiado de la disferlina es la estabilización de la señalización del calcio, especialmente después de una lesión leve. Este enfoque se basó en dos observaciones: que el músculo que carece de disferlina y que se lesiona por contracciones excéntricas puede reparar su membrana plasmática, o sarcolema, tan eficientemente como el músculo sano, [30] y que la mayor parte de la disferlina en el músculo sano se concentra en los túbulos transversales en las uniones de la tríada, [31] [32] donde se regula la liberación de calcio. La desestabilización de la señalización en el músculo disferlinopático puede dar lugar a la generación de ondas de calcio, [33] que pueden contribuir a la patología de la enfermedad. Casi todos los cambios en la disferlina que afectan a la reparación de la membrana también desestabilizan la señalización del calcio, [34] lo que sugiere que estas dos actividades están estrechamente relacionadas. Sin embargo, es notable que la reparación de la membrana requiera iones de calcio, mientras que los iones de calcio contribuyen a la desestabilización de la señalización cuando la disferlina está ausente o mutada. [35] Estos resultados paradójicos aún deben conciliarse.

Interacciones

Se ha demostrado que la disferlina se une a sí misma para formar dímeros y quizás oligómeros más grandes. [36] También se ha demostrado que puede interactuar con la caveolina 3 en el músculo esquelético, [37] y se cree que esta interacción retiene la disferlina dentro de la membrana plasmática. [38] La disferlina también interactúa con MG53, y se cree que una interacción funcional entre la disferlina, la caveolina-3 y la MG53 es fundamental para la reparación de la membrana en el músculo esquelético. [39]

Referencias

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