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Oligosacariltransferasa

La oligosacariltransferasa u OST ( EC 2.4.1.119) es un complejo proteico de membrana que transfiere un oligosacárido de 14 azúcares desde el dolicol a la proteína naciente . Es un tipo de glicosiltransferasa . El azúcar Glc 3 Man 9 GlcNAc 2 (donde Glc = glucosa , Man = manosa y GlcNAc = N -acetilglucosamina ) está unido a un residuo de asparagina (Asn) en la secuencia Asn-X- Ser o Asn-X- Thr donde X es cualquier aminoácido excepto prolina . Esta secuencia se llama sequon de glicosilación . La reacción catalizada por OST es el paso central en la vía de glicosilación ligada a N.

Ubicación

Complejo translocón del RE. [2] En la síntesis de proteínas intervienen muchos complejos proteicos. La producción propiamente dicha tiene lugar en los ribosomas (gris y azul claro). A través del translocón del RE (verde: Sec61, azul: complejo TRAP y rojo: complejo oligosacaril transferasa), la proteína recién sintetizada se transporta a través de la membrana (gris) hacia el interior del RE. Sec61 es el canal conductor de proteínas y el OST añade fracciones de azúcar a la proteína naciente.

La OST es un componente del translocón en la membrana del retículo endoplasmático (RE) . Un oligosacárido central unido a lípidos se ensambla en la membrana del retículo endoplasmático y se transfiere a residuos de asparagina seleccionados de cadenas polipeptídicas nacientes mediante el complejo oligosacaril transferasa . [3] El sitio activo de la OST se encuentra a unos 4 nm de la cara luminal de la membrana del RE. [4]

Por lo general, actúa durante la traducción cuando la proteína naciente está entrando en el RE, pero esta glicosilación cotraduccional se denomina, no obstante, modificación postraduccional . Se han encontrado algunos ejemplos de actividad de OST después de que se completa la traducción. [5] [6] La opinión actual es que puede producirse actividad postraduccional si la proteína está mal plegada o se pliega lentamente. [6]

Estructura y función

La OST de levadura se compone de ocho proteínas diferentes que atraviesan la membrana en tres subcomplejos (uno de ellos es OST4 ). [7] [8] Estos octómeros no forman oligómeros de orden superior , y tres de las ocho proteínas están glicosiladas. [7] Se sabe que la OST en mamíferos tiene una composición similar. [9] [10]

Se cree que la OST requiere muchas subunidades porque debe: [11]

  1. Posiciónese cerca del poro translocón.
  2. Reconocer y unirse al oligosacarildólico.
  3. Escanear la proteína naciente para reconocer y unirse a los sequones.
  4. Mueva estos dos grandes sustratos a sus ubicaciones y conformaciones adecuadas.
  5. Activar el átomo de nitrógeno de la amida Asn para la transferencia real del oligosacárido.
  6. Liberar sus sustratos.

La subunidad catalíticamente activa de la OST se llama STT3. Existen dos parálogos en eucariotas, denominados STT3A y STT3B . STT3A es principalmente responsable de la glicosilación cotraduccional del polipéptido naciente cuando ingresa al lumen del retículo endoplasmático, mientras que STT3B también puede mediar la glicosilación postraduccional. [12] Se ha resuelto la estructura de PglB , el homólogo procariota de STT3. [13] La alta similitud de secuencia entre el STT3 procariota y el eucariota sugiere que sus estructuras son similares.

Importancia clínica

Los síndromes CDG son trastornos genéticos de la vía de la glicosilación. Se denominan "Tipo I" si el gen defectuoso corresponde a una enzima implicada en el ensamblaje o transferencia del precursor Glc 3 Man 9 GlcNAc 2 -dolicol. Se denominan "Tipo II" si el paso defectuoso se produce después de la acción de OST en la vía de la glicosilación ligada a N o implica la glicosilación ligada a O. [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ Wild R, Kowal J, Eyring J, Ngwa EM, Aebi M, Locher KP (2018). "La estructura del complejo oligosacariltransferasa de levadura proporciona información sobre la N-glicosilación eucariota". Science . 359 (6375): 545–550. Bibcode :2018Sci...359..545W. doi : 10.1126/science.aar5140 . hdl : 20.500.11850/228327 . PMID  29301962.
  2. ^ Pfeffer S, Dudek J, Gogala M, Schorr S, Linxweiler J, Lang S, Becker T, Beckmann R, Zimmermann R, Förster F (2014). "Estructura del complejo oligosacaril-transferasa de mamíferos en el translocón de la proteína ER nativa". Nat. Commun . 5 (5): 3072. Bibcode :2014NatCo...5.3072P. doi : 10.1038/ncomms4072 . PMID  24407213.
  3. ^ Zufferey R, Knauer R, Burda P, Stagljar I, te Heesen S, Lehle L, Aebi M (octubre de 1995). "STT3, una proteína altamente conservada necesaria para la actividad de la oligosacaril transferasa de levadura in vivo". EMBO J . 14 (20): 4949–60. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00178.x. PMC 394598 . PMID  7588624. 
  4. ^ Nilsson IM, von Heijne G (marzo de 1993). "Determinación de la distancia entre el sitio activo de la oligosacariltransferasa y la membrana del retículo endoplasmático". J. Biol. Chem . 268 (8): 5798–801. doi : 10.1016/S0021-9258(18)53389-5 . PMID:  8449946.
  5. ^ Pless DD, Lennarz WJ; Lennarz (enero de 1977). "Conversión enzimática de proteínas en glicoproteínas". Proc. Natl. Sci. USA . 74 (1): 134–8. Bibcode :1977PNAS...74..134P. doi : 10.1073/pnas.74.1.134 . PMC 393212 . PMID  264667. 
  6. ^ ab Duvet S, Op De Beeck A, Cocquerel L, Wychowski C, Cacan R, Dubuisson J (febrero de 2002). "La glicosilación de la proteína de envoltura E1 del virus de la hepatitis C se produce postraduccionalmente en una línea celular mutante CHO deficiente en manosilfosforildólicol". Glycobiology . 12 (2): 95–101. doi : 10.1093/glycob/12.2.95 . PMID  11886842.
  7. ^ ab Knauer R, Lehle L (enero de 1999). "El complejo oligosacariltransferasa de levadura". Biochim. Biofísica. Acta . 1426 (2): 259–73. doi :10.1016/S0304-4165(98)00128-7. PMID  9878773.
  8. ^ Dempski RE, Imperiali B (diciembre de 2002). "Oligosacaril transferasa: guardiana de la vía secretora". Curr Opin Chem Biol . 6 (6): 844–50. doi :10.1016/S1367-5931(02)00390-3. PMID  12470740.
  9. ^ Nilsson I, Kelleher DJ, Miao Y, Shao Y, Kreibich G, Gilmore R, von Heijne G, Johnson AE (mayo de 2003). "Fotoentrecruzamiento de cadenas nacientes a la subunidad STT3 del complejo oligosacariltransferasa". J. Cell Biol . 161 (4): 715–25. doi :10.1083/jcb.200301043. PMC 2199356. PMID  12756234 . 
  10. ^ Karaoglu D, Kelleher DJ, Gilmore R (octubre de 2001). "La regulación alostérica proporciona un mecanismo molecular para la utilización preferencial del oligosacárido unido a dolicol completamente ensamblado por la oligosacariltransferasa de levadura". Bioquímica . 40 (40): 12193–206. doi :10.1021/bi0111911. PMID  11580295.
  11. ^ Imperiali B (noviembre de 1997). "Glicosilación de proteínas: el choque de titanes". Accounts of Chemical Research . 30 (11): 452–459. doi :10.1021/ar950226k.
  12. ^ Ruiz-Canada C, Kelleher DJ, Gilmore R (enero de 2009). "N-glicosilación cotraduccional y postraduccional de polipéptidos por distintas isoformas de OST en mamíferos". Cell . 136 (2): 272–83. doi :10.1016/j.cell.2008.11.047. PMC 2859625 . PMID  19167329. 
  13. ^ Lizak C, Gerber S, Numao S, Aebi M, Locher KP (junio de 2011). "Estructura de rayos X de una oligosacariltransferasa bacteriana". Nature . 474 (7351): 350–5. doi :10.1038/nature10151. PMID  21677752. S2CID  205225231.
  14. ^ Marquardt T, Denecke J (junio de 2003). "Trastornos congénitos de la glicosilación: revisión de sus bases moleculares, presentaciones clínicas y terapias específicas". Eur. J. Pediatr . 162 (6): 359–79. doi :10.1007/s00431-002-1136-0. PMID  12756558. S2CID  3196550.

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