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o-Toluidina

La o -toluidina ( orto -toluidina ) es un compuesto orgánico con la fórmula química CH3C6H4NH2. Es la más importante de las tres toluidinas isoméricas . Es un líquido incoloro , aunque las muestras comerciales suelen ser amarillentas. Es un precursor de los herbicidasmetolaclor y acetoclor . [ 2 ]

Síntesis y reacciones

La o -toluidina se produce industrialmente mediante la nitración del tolueno para dar una mezcla de nitrotoluenos , privilegiando el isómero orto. Esta mezcla se separa por destilación. El 2-nitrotolueno se hidrogena para dar o-toluidina. [2]

La conversión de o -toluidina en la sal de diazonio da acceso a los derivados 2-bromo, 2-ciano- y 2-clorotolueno . [3] [4] [5] También se demuestra la N-acetilación. [6]

Seguridad

La DL50 (oral, ratas) es de 670 mg/kg. [2]

Unión de la hemoglobina

El o -nitrosotolueno, un metabolito de la o -toluidina, convierte la hemoglobina en metahemoglobina , lo que produce metahemoglobinemia . [7] [8] [ ISBN faltante ] [9]


Se sospecha que el o -nitrosotolueno causa cáncer de vejiga en ratas. [10] [11] [12] La exposición al nitrosotolueno se ha investigado en distintos grados en animales. [13] [14] [15] [16]

Carcinogenicidad

En los EE. UU., la o -toluidina se incluyó por primera vez en el Tercer Informe Anual sobre Carcinógenos como "razonablemente anticipado como carcinógeno humano" en 1983, con base en evidencia suficiente de estudios en animales de experimentación. El Informe sobre Carcinógenos (RoC) es un informe de salud pública basado en la ciencia y exigido por el Congreso de los EE. UU. que identifica agentes, sustancias, mezclas o exposiciones en el medio ambiente que representan un peligro para las personas que residen en los Estados Unidos [17] Desde entonces, se han publicado otros estudios relacionados con el cáncer y la inclusión de la o -toluidina en la lista se modificó a "se sabe que es un carcinógeno humano". La o -toluidina se relacionó especialmente con el cáncer de vejiga . Esto se hizo 31 años después en el Decimotercer Informe sobre Carcinógenos (2014). [14] La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) ha clasificado a la o -toluidina como "carcinógeno para los humanos (grupo 1)". [18]

Metabolismo

La o -toluidina se absorbe por inhalación y contacto dérmico, así como en el tracto gastrointestinal . [19] [13] [20] [21]

El metabolismo de la o -toluidina involucra muchas vías activadoras y desactivadoras que compiten entre sí, incluyendo la N - acetilación , la N - oxidación , la N - hidroxilación y la oxidación del anillo. [22] La 4-hidroxilación y la N -acetilación de la toluidina son las principales vías metabólicas en ratas. El metabolismo primario de la o -toluidina tiene lugar en el retículo endoplasmático . La exposición a la o -toluidina mejora la actividad microsomal de la arilhidrocarburo hidroxilasa (particularmente en el riñón), la NADPH-citocromo c reductasa y el contenido de citocromo P-450. La N- hidroxilación mediada por el citocromo P450 a N -hidroxi- o -toluidina, un metabolito cancerígeno , ocurre en el hígado. La N -hidroxi- o -toluidina puede metabolizarse a o -nitrosotolueno o conjugarse con ácido glucurónico o sulfato y transportarse a la vejiga urinaria a través de la sangre. Una vez en la vejiga, la N -hidroxi- o -toluidina puede liberarse de los conjugados en un entorno de orina ácida para reaccionar directamente con el ADN o ser bioactivada a través de sulfatación o acetilación por sulfotransferasas citosólicas o N -acetiltransferasas (presumiblemente NAT1). [14] La forma activada postulada (basada en la comparación con otras aminas aromáticas), N -acetoxi- o -toluidina, es un éster reactivo que forma iones de arilnitrenio electrofílicos que pueden unirse al ADN . [22] [23] [10] Otras vías de activación (vías de oxidación del anillo) para las aminas aromáticas incluyen reacciones catalizadas por peroxidasa que forman metabolitos reactivos (quinona-iminas formadas a partir de metabolitos fenólicos no conjugados) en la vejiga. Estos metabolitos pueden producir especies reactivas de oxígeno, lo que resulta en daño celular oxidativo y proliferación celular compensatoria. Este mecanismo está respaldado por estudios de daño oxidativo del ADN inducido por metabolitos de o-toluidina en células humanas cultivadas (HL-60), ADN de timo de ternera y fragmentos de ADN de genes clave que se cree que están involucrados en la carcinogénesis (el oncogén c-Ha-ras y el gen supresor de tumores p53). [24] [25] También respaldan este mecanismo las observaciones de o-Daños en el ADN inducidos por o-toluidina (roturas de cadenas) en células de vejiga humanas cultivadas y células de vejiga de ratas y ratones expuestos in vivo a o -toluidina. [26] [27]

Figura 1: Metabolismo del clorhidrato de o -(metil- 14 C)-toluidina en la rata.

Excreción

La principal vía de excreción es a través de la orina , donde se recuperó hasta un tercio del compuesto administrado sin cambios. Los principales metabolitos son 4-amino- m -cresol y, en menor medida, N -acetil-4-amino- m -cresol, [20] azoxitolueno, o -nitrosotolueno, N -acetil- o -toluidina, N -acetil- o -aminobencílico alcohol, ácido antranílico, ácido N -acetil-antranílico, 2-amino- m -cresol, p -hidroxi- o -toluidina. Los conjugados que se formaron predominaron por conjugados de sulfato sobre conjugados de glucurónido en una proporción de 6:1.

Vías metabólicas relacionadas

La prilocaína , un anestésico local de tipo aminoamida , produce o -toluidina cuando es metabolizada por enzimas carboxilesterasas . [28] Grandes dosis de prilocaína pueden causar metahemoglobinemia debido a la oxidación de la hemoglobina por o -toluidina. [29]

Lista de medicamentos

  1. Aptocaína
  2. Asulacrina
  3. Dazepinil
  4. Metacualona
  5. Metolazona
  6. Prilocaína
  7. Quatacaína (Tanacaína)

Referencias

  1. ^ Nomenclatura de la química orgánica: recomendaciones de la IUPAC y nombres preferidos 2013 (Libro azul) . Cambridge: The Royal Society of Chemistry . 2014. pág. 669. doi :10.1039/9781849733069-FP001. ISBN. 978-0-85404-182-4. Los nombres 'toluidina', 'anisidina' y 'fenetidina' para los cuales se han usado o -, m - y p - para distinguir isómeros, y 'xilidina' para el cual se han usado localizadores numéricos, como 2,3-, ya no se recomiendan, ni tampoco los prefijos correspondientes 'toluidina', 'anisidino', 'fenetidina' y 'xilidino'.
  2. ^ abc Bowers, Joseph S. "Toluidinas". Enciclopedia de química industrial de Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi :10.1002/14356007.a27_159. ISBN 978-3527306732.
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  5. ^ CS Marvel; SM McElvain (1923). "O-clorotolueno y p-clorotolueno". Org. Synth . 3 : 33. doi :10.15227/orgsyn.003.0033.
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