Un nociceptor (del latín nocere 'dañar o lastimar'; iluminado. 'receptor del dolor') es una neurona sensorial que responde a estímulos dañinos o potencialmente dañinos enviando señales de "posible amenaza" [1] [2] [3] al médula espinal y el cerebro. El cerebro crea la sensación de dolor para dirigir la atención a la parte del cuerpo, de modo que se pueda mitigar la amenaza; este proceso se llama nocicepción .
La nocicepción y el dolor suelen ser provocados únicamente por presiones y temperaturas que son potencialmente dañinas para los tejidos. Esta barrera o umbral contrasta con las respuestas visuales, auditivas, olfativas, gustativas y somatosensoriales más sensibles a los estímulos. La experiencia del dolor es individualista y puede ser suprimida por el estrés o exacerbada por la anticipación. La simple activación de un nociceptor no siempre conduce a la percepción de dolor, porque este último también depende de la frecuencia de los potenciales de acción , de la integración de señales pre y postsinápticas y de las influencias de procesos superiores o centrales. [4] Debido a un malentendido histórico, los nociceptores se denominan inapropiadamente receptores del dolor . Los factores psicológicos pueden afectar la intensidad percibida, pero todo dolor es real. [5]
Los nociceptores fueron descubiertos por Charles Scott Sherrington en 1906. En siglos anteriores, los científicos creían que los animales eran como dispositivos mecánicos que transformaban la energía de los estímulos sensoriales en respuestas motoras. Sherrington utilizó muchos experimentos diferentes para demostrar que diferentes tipos de estimulación del campo receptivo de una fibra nerviosa aferente conducían a diferentes respuestas. Algunos estímulos intensos desencadenan abstinencia refleja , ciertas respuestas autónomas y dolor . Los receptores específicos para estos estímulos intensos se denominaron nociceptores. [6]
Se han realizado estudios de nociceptores en humanos conscientes y en modelos animales sustitutos. El proceso es difícil debido a los métodos invasivos que podrían cambiar la actividad celular de los nociceptores que se están estudiando, la incapacidad de registrar desde pequeñas estructuras neuronales y las incertidumbres en los sistemas de modelos animales sobre si una respuesta debe atribuirse al dolor o a algún otro factor. [4]
En los mamíferos, los nociceptores se encuentran en cualquier área del cuerpo que pueda detectar estímulos nocivos. Los nociceptores externos se encuentran en tejidos como la piel ( nociceptores cutáneos ), las córneas y las mucosas . Los nociceptores internos se encuentran en una variedad de órganos, como los músculos , las articulaciones , la vejiga , los órganos viscerales y el tracto digestivo. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios del trigémino . [7] Los ganglios del trigémino son nervios especializados para la cara, mientras que los ganglios de la raíz dorsal están asociados con el resto del cuerpo. Los axones se extienden hacia el sistema nervioso periférico y terminan en ramas para formar campos receptivos.
Los nociceptores suelen ser eléctricamente silenciosos cuando no se estimulan. [4] La terminal periférica del nociceptor maduro es donde los estímulos nocivos se detectan y se transducen en energía eléctrica. [8] Cuando la energía eléctrica alcanza un valor umbral, se induce un potencial de acción que se dirige hacia el sistema nervioso central (SNC). Esto conduce a la serie de eventos que permiten la conciencia del dolor. La especificidad sensorial de los nociceptores se establece mediante el umbral alto sólo para determinadas características de los estímulos. Sólo cuando se ha alcanzado el umbral alto mediante entornos químicos, térmicos o mecánicos se activan los nociceptores.
En términos de su velocidad de conducción , los nociceptores se dividen en dos grupos. Los axones de la fibra Aδ están mielinizados y pueden permitir que un potencial de acción viaje hacia el SNC a velocidades de 5 a 30 metros/segundo. Los axones de las fibras C conducen más lentamente a velocidades de 0,4 a 2 metros/segundo debido a sus diámetros más pequeños y a la poca o ninguna mielinización de su axón. [9] [4] Como resultado, el dolor se presenta en dos fases: un dolor inicial extremadamente agudo asociado con las fibras Aδ y una segunda sensación de dolor, más prolongada y ligeramente menos intensa, proveniente de las fibras C. La entrada masiva o prolongada a una fibra C da como resultado una acumulación progresiva en el asta dorsal de la médula espinal; Este fenómeno llamado cuerda es similar al tétanos en los músculos. La cuerda aumenta la probabilidad de una mayor sensibilidad al dolor. [10]
Los nociceptores térmicos se activan por calor o frío nocivos a diversas temperaturas. Existen transductores nociceptores específicos que son responsables de cómo y si la terminación nerviosa específica responde al estímulo térmico. El primero en ser descubierto fue TRPV1 , y tiene un umbral que coincide con la temperatura del dolor por calor de 43 °C. Otras temperaturas en el rango cálido-caliente están mediadas por más de un canal TRP . Cada uno de estos canales expresa un dominio C-terminal particular que corresponde a la sensibilidad cálido-caliente. En este momento se desconocen las interacciones entre todos estos canales y cómo se determina que el nivel de temperatura está por encima del umbral del dolor . Los estímulos fríos son detectados por los canales TRPM8 . Su dominio C-terminal difiere de los TRP sensibles al calor. Aunque este canal corresponde a estímulos fríos, aún se desconoce si también contribuye en la detección de frío intenso. Un hallazgo interesante relacionado con los estímulos fríos es que la sensibilidad táctil y la función motora se deterioran mientras persiste la percepción del dolor.
Los nociceptores mecánicos responden al exceso de presión o deformación mecánica. También responden a las incisiones que rompen la superficie de la piel. La reacción al estímulo es procesada como dolor por la corteza, al igual que las respuestas químicas y térmicas. Estos nociceptores mecánicos frecuentemente tienen características polimodales. Por tanto, es posible que algunos de los transductores de estímulos térmicos sean los mismos que los de estímulos mecánicos. Lo mismo ocurre con los estímulos químicos, ya que TRPA1 parece detectar cambios tanto mecánicos como químicos. Algunos estímulos mecánicos pueden provocar la liberación de sustancias químicas intermedias, como el ATP , que puede detectarse mediante los receptores purinérgicos P2 , o el factor de crecimiento nervioso , que puede detectarse mediante la quinasa A del receptor de tropomiosina (TrkA) . [11]
Los nociceptores químicos tienen canales TRP que responden a una amplia variedad de especias. El que obtiene más respuesta y se prueba ampliamente es la capsaicina . Otros estimulantes químicos son irritantes ambientales como la acroleína , un arma química de la Primera Guerra Mundial y un componente del humo del cigarrillo. Aparte de estos estimulantes externos, los nociceptores químicos tienen la capacidad de detectar ligandos endógenos y ciertas aminas de ácidos grasos que surgen de cambios en los tejidos internos. Al igual que los nociceptores térmicos, TRPV1 puede detectar sustancias químicas como la capsaicina y toxinas y ácidos de araña. [12] [11] Los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) también detectan la acidez. [11]
Aunque cada nociceptor puede tener una variedad de posibles niveles de umbral, algunos no responden en absoluto a estímulos químicos, térmicos o mecánicos a menos que realmente se haya producido una lesión. Por lo general, se los conoce como nociceptores silenciosos o durmientes, ya que su respuesta se produce solo cuando comienza la inflamación del tejido circundante. [7] Fueron identificados mediante estimulación eléctrica de su campo receptivo . [4]
Los nociceptores que responden a más de un tipo de estímulos se denominan polimodales . [13] Son el tipo más común de nociceptores de fibra C y expresan un rico repertorio de neurotransmisores . [4]
Las fibras nociceptivas aferentes (aquellas que envían información al cerebro , en lugar de hacerlo desde él) viajan de regreso a la médula espinal , donde forman sinapsis en su asta dorsal . Esta fibra nociceptiva (ubicada en la periferia) es una neurona de primer orden. Las células del asta dorsal se dividen en capas fisiológicamente distintas llamadas láminas. Diferentes tipos de fibras forman sinapsis en diferentes capas y utilizan glutamato o sustancia P como neurotransmisor. Las fibras Aδ forman sinapsis en las láminas I y V, las fibras C se conectan con las neuronas de la lámina II, las fibras Aβ se conectan con las láminas I, III y V. [7] Después de alcanzar la lámina específica dentro de la médula espinal, el proyecto nociceptivo de primer orden Neuronas de segundo orden que cruzan la línea media en la comisura blanca anterior. Las neuronas de segundo orden luego envían su información a través de dos vías al tálamo : el sistema lemniscal medial de la columna dorsal y el sistema anterolateral . El primero se reserva más para la sensación regular no dolorosa, mientras que el segundo se reserva para la sensación de dolor. Al llegar al tálamo, la información se procesa en el núcleo posterior ventral y se envía a la corteza cerebral en el cerebro a través de fibras en la rama posterior de la cápsula interna.
Así como existe una vía ascendente hacia el cerebro que inicia la realización consciente del dolor, también existe una vía descendente que modula la sensación de dolor. El cerebro puede solicitar la liberación de hormonas o sustancias químicas específicas que pueden tener efectos analgésicos que pueden reducir o inhibir la sensación de dolor. El área del cerebro que estimula la liberación de estas hormonas es el hipotálamo . [14] Este efecto de inhibición descendente se puede demostrar estimulando eléctricamente el área gris periacueductal del mesencéfalo o el núcleo periventricular . Ambos, a su vez, se proyectan a otras áreas implicadas en la regulación del dolor, como el núcleo del rafe mayor , que también recibe aferencias similares del núcleo reticular paragigantocelular (NPG). A su vez, el núcleo del rafe mayor se proyecta a la región de la sustancia gelatinosa del asta dorsal y media la sensación de las aferencias espinotalámicas. Esto lo hace primero el núcleo del rafe mayor enviando neuronas serotoninérgicas a las neuronas de la médula dorsal, que a su vez secretan encefalina a las interneuronas que transmiten la percepción del dolor. [15] La encefalina funciona uniéndose a los receptores opioides para provocar la inhibición de la neurona postsináptica, inhibiendo así el dolor. [11] La sustancia gris periacueductal también contiene receptores opioides , lo que explica uno de los mecanismos por los cuales los opioides como la morfina y la diacetilmorfina exhiben un efecto analgésico.
La sensibilidad de los nociceptores está modulada por una gran variedad de mediadores en el espacio extracelular, como moléculas tóxicas e inflamatorias. [16] [4] La sensibilización periférica representa una forma de plasticidad funcional del nociceptor. El nociceptor puede pasar de ser simplemente un detector de estímulos nocivos a un detector de estímulos no nocivos. El resultado es que los estímulos de baja intensidad provenientes de la actividad regular inician una sensación dolorosa. Esto se conoce comúnmente como hiperalgesia . La inflamación es una causa común que resulta en la sensibilización de los nociceptores. Normalmente, la hiperalgesia cesa cuando la inflamación disminuye; sin embargo, a veces los defectos genéticos y/o las lesiones repetidas pueden provocar alodinia : un estímulo completamente no nocivo como un tacto ligero provoca un dolor extremo. La alodinia también puede producirse cuando se daña un nociceptor en los nervios periféricos. Esto puede resultar en desaferentación, lo que significa el desarrollo de diferentes procesos centrales del nervio aferente superviviente. En esta situación, los axones supervivientes de la raíz dorsal de los nociceptores pueden hacer contacto con la médula espinal, cambiando así la entrada normal. [10]
"Los nociceptores se desarrollan a partir de células madre de la cresta neural durante la embriogénesis ". La cresta neural es responsable de gran parte del desarrollo temprano en los vertebrados. Es específicamente responsable del desarrollo del sistema nervioso periférico (SNP). Las células madre de la cresta neural se separan del tubo neural a medida que se cierra, y los nociceptores crecen en la parte dorsal de este tejido de la cresta neural. Se forman tardíamente durante la neurogénesis. Las células que se forman anteriormente en esta región pueden convertirse en receptores no sensibles al dolor, ya sea propioceptores o mecanorreceptores de bajo umbral . Todas las neuronas derivadas de la cresta neural, incluidos los nociceptores embrionarios, expresan el receptor quinasa A de tropomiosina (TrkA), que es un receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF). Sin embargo, los factores de transcripción que determinan el tipo de nociceptor aún no están claros. [12]
Después de la neurogénesis sensorial, se produce la diferenciación y se forman dos tipos de nociceptores. Se clasifican en nociceptores peptidérgicos o no peptidérgicos, cada uno de los cuales expresa un repertorio distinto de canales iónicos y receptores. Sus especializaciones permiten que los receptores inerven diferentes objetivos centrales y periféricos. Esta diferenciación ocurre tanto en el período perinatal como en el posnatal. Los nociceptores no peptidérgicos desactivan el TrkA y comienzan a expresar el protooncogén RET , que es un componente de señalización transmembrana que permite la expresión del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF). Esta transición está asistida por el factor de transcripción 1 relacionado con Runt (RUNX1), que es vital en el desarrollo de nociceptores no peptidérgicos. Por el contrario, los nociceptores peptidérgicos siguen utilizando TrkA y expresan un tipo de factor de crecimiento completamente diferente. Actualmente hay mucha investigación sobre las diferencias entre los nociceptores. [12]
La nocicepción se ha documentado en animales no mamíferos, incluidos peces [17] y una amplia gama de invertebrados , incluidas sanguijuelas , [18] gusanos nematodos , [19] babosas marinas , [20] y larvas de moscas de la fruta . [21] Aunque estas neuronas pueden tener vías y relaciones con el sistema nervioso central que son diferentes de las de los nociceptores de los mamíferos, las neuronas nociceptivas en los no mamíferos a menudo se activan en respuesta a estímulos similares a los de los mamíferos, como la temperatura alta (40 grados C o más), pH bajo , capsaicina y daño tisular.
