Un nociceptor (del latín nocere , «dañar o herir»; lit. « receptor del dolor » ) es una neurona sensorial que responde a estímulos dañinos o potencialmente dañinos enviando señales de «posible amenaza» [1] [2] [3] a la médula espinal y al cerebro. El cerebro crea la sensación de dolor para dirigir la atención a la parte del cuerpo, de modo que se pueda mitigar la amenaza; este proceso se denomina nocicepción .
La nocicepción y el dolor suelen ser provocados únicamente por presiones y temperaturas que son potencialmente dañinas para los tejidos. Esta barrera o umbral contrasta con las respuestas visuales, auditivas, olfativas, gustativas y somatosensoriales más sensibles a los estímulos. La experiencia del dolor es individualista y puede ser suprimida por el estrés o exacerbada por la anticipación. La simple activación de un nociceptor no siempre conduce a la percepción del dolor, porque este último también depende de la frecuencia de los potenciales de acción , la integración de señales pre y postsinápticas y las influencias de procesos superiores o centrales. [4]
Los nociceptores fueron descubiertos por Charles Scott Sherrington en 1906. En siglos anteriores, los científicos creían que los animales eran como dispositivos mecánicos que transformaban la energía de los estímulos sensoriales en respuestas motoras. Sherrington utilizó muchos experimentos diferentes para demostrar que diferentes tipos de estimulación del campo receptivo de una fibra nerviosa aferente conducían a diferentes respuestas. Algunos estímulos intensos desencadenan la retirada refleja , ciertas respuestas autónomas y dolor . Los receptores específicos para estos estímulos intensos se denominaban nociceptores. [5]
Se han realizado estudios de nociceptores en seres humanos conscientes, así como en modelos animales sustitutos. El proceso es difícil debido a los métodos invasivos que podrían cambiar la actividad celular de los nociceptores estudiados, la incapacidad de registrar las estructuras neuronales pequeñas y las incertidumbres en los sistemas de modelos animales en cuanto a si una respuesta debe atribuirse al dolor o a algún otro factor. [4]
En los mamíferos, los nociceptores se encuentran en cualquier área del cuerpo que pueda detectar estímulos nocivos. Los nociceptores externos se encuentran en tejidos como la piel ( nociceptores cutáneos ), las córneas y la mucosa . Los nociceptores internos se encuentran en una variedad de órganos, como los músculos , las articulaciones , la vejiga , los órganos viscerales y el tracto digestivo. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios trigéminos . [6] Los ganglios trigéminos son nervios especializados para la cara, mientras que los ganglios de la raíz dorsal están asociados con el resto del cuerpo. Los axones se extienden hacia el sistema nervioso periférico y terminan en ramas para formar campos receptivos.
Los nociceptores suelen permanecer eléctricamente silenciosos cuando no reciben estimulación. [4] La terminal periférica del nociceptor maduro es donde se detectan los estímulos nocivos y se transducen en energía eléctrica. [7] Cuando la energía eléctrica alcanza un valor umbral, se induce un potencial de acción y se conduce hacia el sistema nervioso central (SNC). Esto conduce a la serie de eventos que permiten la percepción consciente del dolor. La especificidad sensorial de los nociceptores se establece por el alto umbral solo para características particulares de los estímulos. Solo cuando se ha alcanzado el umbral alto por entornos químicos, térmicos o mecánicos, se activan los nociceptores.
En términos de su velocidad de conducción , los nociceptores se dividen en dos grupos. Los axones de las fibras Aδ están mielinizados y pueden permitir que un potencial de acción viaje hacia el SNC a velocidades de 5 a 30 metros/segundo. Los axones de las fibras C conducen más lentamente a velocidades de 0,4 a 2 metros/segundo debido a sus diámetros más pequeños y a la poca o ninguna mielinización de su axón. [8] [4] Como resultado, el dolor se presenta en dos fases: un dolor inicial extremadamente agudo asociado con las fibras Aδ y una segunda sensación de dolor más prolongada y ligeramente menos intensa de las fibras C. La entrada masiva o prolongada a una fibra C da como resultado una acumulación progresiva en el asta dorsal de la médula espinal; este fenómeno llamado wind-up es similar al tétanos en los músculos. El wind-up aumenta la probabilidad de una mayor sensibilidad al dolor. [9]
Los nociceptores térmicos se activan por calor o frío nocivo a varias temperaturas. Hay transductores nociceptores específicos que son responsables de cómo y si la terminación nerviosa específica responde al estímulo térmico. El primero en ser descubierto fue TRPV1 , y tiene un umbral que coincide con la temperatura del dolor por calor de 43 °C. Otras temperaturas en el rango cálido-caliente están mediadas por más de un canal TRP . Cada uno de estos canales expresa un dominio C-terminal particular que corresponde a la sensibilidad cálido-caliente. Las interacciones entre todos estos canales y cómo se determina que el nivel de temperatura está por encima del umbral del dolor son desconocidas en este momento. Los estímulos fríos son detectados por los canales TRPM8 . Su dominio C-terminal difiere de los TRP sensibles al calor. Aunque este canal corresponde a los estímulos fríos, aún se desconoce si también contribuye a la detección del frío intenso. Un hallazgo interesante relacionado con los estímulos fríos es que la sensibilidad táctil y la función motora se deterioran mientras persiste la percepción del dolor.
Los nociceptores mecánicos responden a la presión excesiva o a la deformación mecánica. También responden a las incisiones que rompen la superficie de la piel. La reacción al estímulo es procesada como dolor por la corteza, al igual que las respuestas químicas y térmicas. Estos nociceptores mecánicos con frecuencia tienen características polimodales. Por lo tanto, es posible que algunos de los transductores para los estímulos térmicos sean los mismos para los estímulos mecánicos. Lo mismo ocurre con los estímulos químicos, ya que TRPA1 parece detectar tanto los cambios mecánicos como los químicos. Algunos estímulos mecánicos pueden provocar la liberación de sustancias químicas intermedias, como el ATP , que puede ser detectado por los receptores purinérgicos P2 , o el factor de crecimiento nervioso , que puede ser detectado por la quinasa A del receptor de tropomiosina (TrkA). [10]
Los nociceptores químicos tienen canales TRP que responden a una amplia variedad de especias. La que muestra la mayor respuesta y que se ha probado ampliamente es la capsaicina . Otros estimulantes químicos son irritantes ambientales como la acroleína , un arma química de la Primera Guerra Mundial y un componente del humo del cigarrillo. Aparte de estos estimulantes externos, los nociceptores químicos tienen la capacidad de detectar ligandos endógenos y ciertas aminas de ácidos grasos que surgen de cambios en los tejidos internos. Al igual que en los nociceptores térmicos, TRPV1 puede detectar sustancias químicas como la capsaicina y las toxinas y ácidos de las arañas. [11] [10] Los canales iónicos sensibles al ácido (ASIC) también detectan la acidez. [10]
Aunque cada nociceptor puede tener una variedad de niveles de umbral posibles, algunos no responden en absoluto a estímulos químicos, térmicos o mecánicos a menos que se haya producido una lesión. Estos se denominan típicamente nociceptores silenciosos o durmientes, ya que su respuesta se produce únicamente cuando se inicia la inflamación en el tejido circundante. [6] Se identificaron mediante estimulación eléctrica de su campo receptivo . [4]
Los nociceptores que responden a más de un tipo de estímulo se denominan polimodales . [12] Son el tipo más común de nociceptores de fibra C y expresan un rico repertorio de neurotransmisores . [4]
Las fibras nociceptivas aferentes (las que envían información al cerebro , en lugar de desde él) viajan de regreso a la médula espinal , donde forman sinapsis en su asta dorsal . Esta fibra nociceptiva (ubicada en la periferia) es una neurona de primer orden. Las células del asta dorsal se dividen en capas fisiológicamente distintas llamadas láminas. Diferentes tipos de fibras forman sinapsis en diferentes capas y utilizan glutamato o sustancia P como neurotransmisor. Las fibras Aδ forman sinapsis en las láminas I y V, las fibras C se conectan con neuronas en la lámina II, las fibras Aβ se conectan con las láminas I, III y V. [6] Después de llegar a la lámina específica dentro de la médula espinal, las fibras nociceptivas de primer orden se proyectan a neuronas de segundo orden que cruzan la línea media en la comisura blanca anterior. Las neuronas de segundo orden luego envían su información a través de dos vías al tálamo : el sistema medial-lemnisco de la columna dorsal y el sistema anterolateral . El primero se reserva más para la sensación regular no dolorosa, mientras que el segundo se reserva para la sensación de dolor. Al llegar al tálamo, la información se procesa en el núcleo ventral posterior y se envía a la corteza cerebral en el cerebro a través de fibras en la rama posterior de la cápsula interna.
Así como existe una vía ascendente hacia el cerebro que inicia la realización consciente del dolor, también existe una vía descendente que modula la sensación de dolor. El cerebro puede solicitar la liberación de hormonas o sustancias químicas específicas que pueden tener efectos analgésicos que pueden reducir o inhibir la sensación de dolor. La zona del cerebro que estimula la liberación de estas hormonas es el hipotálamo . [13] Este efecto de inhibición descendente se puede demostrar estimulando eléctricamente el área gris periacueductal del mesencéfalo o el núcleo periventricular . Ambos a su vez se proyectan a otras áreas implicadas en la regulación del dolor, como el núcleo magno del rafe que también recibe aferencias similares del núcleo reticular paragigantocelular (NPG). A su vez, el núcleo magno del rafe se proyecta a la región de la sustancia gelatinosa del asta dorsal y media la sensación de las entradas espinotalámicas. Esto lo hace primero el núcleo magno del rafe enviando neuronas serotoninérgicas a las neuronas del cordón dorsal, que a su vez secretan encefalina a las interneuronas que transmiten la percepción del dolor. [14] La encefalina funciona uniéndose a los receptores opioides para provocar la inhibición de la neurona postsináptica, inhibiendo así el dolor. [10] La sustancia gris periacueductal también contiene receptores opioides , lo que explica uno de los mecanismos por los cuales los opioides como la morfina y la diacetilmorfina exhiben un efecto analgésico.
La sensibilidad de los nociceptores está modulada por una gran variedad de mediadores en el espacio extracelular, como moléculas tóxicas e inflamatorias. [15] [4] La sensibilización periférica representa una forma de plasticidad funcional del nociceptor. El nociceptor puede cambiar de ser simplemente un detector de estímulos nocivos a un detector de estímulos no nocivos. El resultado es que los estímulos de baja intensidad de la actividad regular inician una sensación dolorosa. Esto se conoce comúnmente como hiperalgesia . La inflamación es una causa común que resulta en la sensibilización de los nociceptores. Normalmente, la hiperalgesia cesa cuando la inflamación disminuye, sin embargo, a veces los defectos genéticos y/o las lesiones repetidas pueden resultar en alodinia : un estímulo completamente no nocivo como el tacto ligero causa un dolor extremo. La alodinia también puede ser causada cuando un nociceptor está dañado en los nervios periféricos. Esto puede resultar en deaferenciación, lo que significa el desarrollo de diferentes procesos centrales a partir del nervio aferente superviviente. Con esta situación, los axones supervivientes de la raíz dorsal de los nociceptores pueden hacer contacto con la médula espinal, modificando así la entrada normal. [9]
Los nociceptores se desarrollan a partir de células madre de la cresta neural durante la embriogénesis . La cresta neural es responsable de gran parte del desarrollo temprano en los vertebrados. Es específicamente responsable del desarrollo del sistema nervioso periférico (SNP). Las células madre de la cresta neural se separan del tubo neural cuando este se cierra, y los nociceptores crecen a partir de la parte dorsal de este tejido de la cresta neural. Se forman tarde durante la neurogénesis. Las células de formación temprana de esta región pueden convertirse en receptores no sensibles al dolor, ya sean propioceptores o mecanorreceptores de umbral bajo . Todas las neuronas derivadas de la cresta neural, incluidos los nociceptores embrionarios, expresan la quinasa del receptor de tropomiosina A (TrkA), que es un receptor del factor de crecimiento nervioso (NGF). Sin embargo, los factores de transcripción que determinan el tipo de nociceptor siguen sin estar claros. [11]
Después de la neurogénesis sensorial, se produce la diferenciación y se forman dos tipos de nociceptores. Se clasifican como nociceptores peptidérgicos o no peptidérgicos, cada uno de los cuales expresa un repertorio distinto de canales iónicos y receptores. Sus especializaciones permiten que los receptores inerven diferentes objetivos centrales y periféricos. Esta diferenciación se produce tanto en el período perinatal como en el posnatal. Los nociceptores no peptidérgicos desactivan el TrkA y comienzan a expresar el protooncogén RET , que es un componente de señalización transmembrana que permite la expresión del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF). Esta transición es asistida por el factor de transcripción 1 relacionado con runt (RUNX1), que es vital en el desarrollo de los nociceptores no peptidérgicos. Por el contrario, los nociceptores peptidérgicos continúan utilizando TrkA y expresan un tipo de factor de crecimiento completamente diferente. Actualmente hay mucha investigación sobre las diferencias entre los nociceptores. [11]
Se ha documentado la nocicepción en animales no mamíferos, [16] incluidos peces [17] y una amplia gama de invertebrados , incluidas sanguijuelas , [18] gusanos nematodos , [19] babosas marinas , [20] y larvas de moscas de la fruta . [21] Aunque estas neuronas pueden tener vías y relaciones con el sistema nervioso central que son diferentes de las de los nociceptores de los mamíferos, las neuronas nociceptivas en los no mamíferos a menudo se activan en respuesta a estímulos similares a los de los mamíferos, como altas temperaturas (40 grados C o más), pH bajo , capsaicina y daño tisular.
Por ejemplo, en las moscas de la fruta, las neuronas sensoriales multidendríticas específicas desempeñan un papel en la nocicepción. [22] En los moluscos, las respuestas nociceptivas están mediadas por las neuronas sensoriales del pie. [23] [24] Los crustáceos, por otro lado, utilizan una variedad de tipos de células sensoriales, incluidos los órganos cordotonales y los mecanorreceptores, para detectar estímulos potencialmente dañinos (ver también Dolor en crustáceos ).
