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Antiobjetivo

En farmacología , un antiobjetivo (o fuera del objetivo ) es un receptor , enzima u otro objetivo biológico que, cuando se ve afectado por un fármaco, provoca efectos secundarios indeseables . Durante el diseño y desarrollo de fármacos , es importante que las compañías farmacéuticas se aseguren de que los nuevos fármacos no muestren una actividad significativa en ninguno de los diversos antiobjetivos, la mayoría de los cuales se descubren en gran medida por casualidad. [1] [2]

Entre los antitargets más conocidos y más importantes se encuentran el canal hERG y el receptor 5-HT 2B , ambos causantes de problemas a largo plazo con la función cardíaca que pueden resultar fatales ( síndrome de QT largo y fibrosis cardíaca , respectivamente), en una pequeña pero impredecible proporción de usuarios. Ambos objetivos se descubrieron como resultado de altos niveles de efectos secundarios distintivos durante la comercialización de ciertos medicamentos y, aunque algunos medicamentos más antiguos con actividad hERG significativa aún se usan con precaución, la mayoría de los medicamentos que se ha descubierto que son agonistas potentes de 5-HT 2B se retiraron del mercado, y cualquier compuesto nuevo casi siempre se discontinuará del desarrollo posterior si la evaluación inicial muestra una alta afinidad por estos objetivos. [3] [4] [5] [6] [7] [8]

El agonismo del receptor 5-HT 2A es un antiobjetivo porque los agonistas del receptor 5-HT 2A están asociados con efectos alucinógenos . [9] Según David E. Nichols , "Las discusiones a lo largo de los años con muchos colegas que trabajan en la industria farmacéutica me han informado de que si al examinar un nuevo fármaco potencial se descubre que tiene actividad agonista de serotonina 5-HT 2A , casi siempre señala el final de cualquier desarrollo posterior de esa molécula". [9] Sin embargo, existen algunas excepciones, por ejemplo, efavirenz y lorcaserina , que pueden activar el receptor 5-HT 2A y causar efectos psicodélicos en dosis altas. [10] [11] [12]

El crecimiento del campo de la quimioproteómica ha ofrecido una variedad de estrategias para identificar objetivos no deseados a escala del proteoma. [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ Klabunde, T.; Evers, A. (2005). "Modelado de GPCR anti-objetivo: modelos farmacóforos para GPCR que se unen a aminas biógenas para evitar efectos secundarios mediados por GPCR". ChemBioChem . 6 (5): 876–889. doi :10.1002/cbic.200400369. PMID  15791686. S2CID  33198528.
  2. ^ Price, D.; Blagg, J.; Jones, L.; Greene, N.; Wager, T. (2009). "Propiedades fisicoquímicas de los fármacos asociadas con resultados toxicológicos in vivo: una revisión". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (8): 921–931. doi :10.1517/17425250903042318. PMID  19519283. S2CID  34208589.
  3. ^ De Ponti, F.; Poluzzi, E.; Cavalli, A.; Recanatini, M.; Montañaro, N. (2002). "Seguridad de los fármacos no antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT o inducen torsade de pointes: una descripción general". Seguridad de los medicamentos . 25 (4): 263–286. doi :10.2165/00002018-200225040-00004. PMID  11994029. S2CID  37288519.
  4. ^ Recanatini, M.; Poluzzi, E.; Masetti, M.; Cavalli, A.; De Ponti, F. (2005). "Prolongación del intervalo QT mediante el bloqueo del canal hERG K(+): conocimientos actuales y estrategias para la predicción temprana durante el desarrollo de fármacos". Medicinal Research Reviews . 25 (2): 133–166. doi : 10.1002/med.20019 . PMID  15389727. S2CID  34637861.
  5. ^ Raschi, E.; Vasina, V.; Poluzzi, E.; De Ponti, F. (2008). "El canal hERG K+: estrategias objetivo y antiobjetivo en el desarrollo de fármacos". Investigación farmacológica . 57 (3): 181-195. doi :10.1016/j.phrs.2008.01.009. PMID  18329284.
  6. ^ Raschi, E.; Ceccarini, L.; De Ponti, F.; Recanatini, M. (2009). "Toxicidad de fármacos relacionada con hERG y modelos para predecir la predisposición a hERG y la prolongación del intervalo QT". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 5 (9): 1005–1021. doi :10.1517/17425250903055070. PMID  19572824. S2CID  207490564.
  7. ^ Huang, X.; Setola, V.; Yadav, P.; Allen, J.; Rogan, S.; Hanson, B.; Revankar, C.; Robers, M.; Doucette, C.; Roth, BL (2009). "El perfil de actividad funcional paralela revela que los valvulopatógenos son potentes agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina2B: implicaciones para la evaluación de la seguridad de los fármacos". Farmacología molecular . 76 (4): 710–722. doi :10.1124/mol.109.058057. PMC 2769050 . PMID  19570945. 
  8. ^ Bhattacharyya, S.; Schapira, AH; Mikhailidis, DP; Davar, J. (2009). "Enfermedad cardíaca valvular fibrótica inducida por fármacos". The Lancet . 374 (9689): 577–85. doi :10.1016/S0140-6736(09)60252-X. PMID  19683643. S2CID  205953943.
  9. ^ por Nichols DE (2016). "Psicodélicos". Pharmacol. Rev. 68 ( 2): 264–355. doi :10.1124/pr.115.011478. PMC 4813425. PMID  26841800 . 
  10. ^ Treisman GJ, Soudry O (2016). "Efectos neuropsiquiátricos de los medicamentos antivirales contra el VIH". Drug Saf . 39 (10): 945–57. doi :10.1007/s40264-016-0440-y. PMID  27534750. S2CID  6809436.
  11. ^ Gatch MB, Kozlenkov A, Huang RQ, Yang W, Nguyen JD, González-Maeso J, Rice KC, France CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA (2013). "El fármaco antirretroviral contra el VIH efavirenz tiene propiedades similares a las del LSD". Neuropsicofarmacología . 38 (12): 2373–84. doi :10.1038/npp.2013.135. PMC 3799056 . PMID  23702798. 
  12. ^ "Listas de sustancias controladas: colocación de la lorcaserina en la Lista IV". 2013-05-08.
  13. ^ Moellering, Raymond E.; Cravatt, Benjamin F. (enero de 2012). "Cómo la quimioproteómica puede facilitar el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Química y biología . 19 (1): 11–22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ISSN  1074-5521. PMC 3312051 .