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Lovastatina

La lovastatina , vendida bajo la marca Mevacor , entre otras, es un medicamento con estatinas para tratar el colesterol alto en sangre y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares . [2] Se recomienda su uso junto con cambios en el estilo de vida. [2] Se toma por vía oral. [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, dolores musculares, sarpullido y dificultad para dormir. [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , degradación muscular e insuficiencia renal . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . [3] Funciona disminuyendo la capacidad del hígado para producir colesterol al bloquear la enzima HMG-CoA reductasa . [2]

La lovastatina fue patentada en 1979 y aprobada para uso médico en 1987. [4] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] Está disponible como medicamento genérico . [2] En 2021, fue el medicamento número 100 más recetado en los Estados Unidos, con más de 6  millones de recetas. [6] [7]

Usos médicos

Los usos principales de lovastatina son el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares . [8] Se recomienda utilizarlo sólo después de que otras medidas, como la dieta, el ejercicio y la reducción de peso, no hayan mejorado los niveles de colesterol. [8]

Efectos secundarios

La lovastatina suele ser bien tolerada, siendo los efectos secundarios más comunes, en orden de frecuencia aproximadamente descendente: elevación de la creatinfosfoquinasa , flatulencia , dolor abdominal, estreñimiento, diarrea , dolores o molestias musculares , náuseas, indigestión , debilidad, visión borrosa, erupción cutánea, mareos y calambres musculares. [9] Como ocurre con todas las estatinas, ocasionalmente puede causar miopatía , hepatotoxicidad (daño hepático), dermatomiositis o rabdomiólisis . [9] Esto puede poner en peligro la vida si no se reconoce y trata a tiempo, por lo que cualquier dolor o debilidad muscular inexplicable mientras se toma lovastatina se debe mencionar de inmediato al médico que lo prescribe. Otros efectos secundarios poco comunes que deben mencionarse de inmediato al médico que prescribe o al servicio médico de emergencia incluyen: [10]

Estos efectos secundarios menos graves aún deben informarse si persisten o aumentan en gravedad: [10]

Contraindicaciones

Contraindicaciones , condiciones que justifican suspender el tratamiento con lovastatina, incluyen embarazo, lactancia y enfermedad hepática. Lovastatina está contraindicada durante el embarazo (categoría de embarazo X); puede causar defectos de nacimiento como deformidades esqueléticas o problemas de aprendizaje. Debido a su potencial para alterar el metabolismo de los lípidos del bebé, no se debe tomar lovastatina durante la lactancia. [11] Los pacientes con enfermedad hepática no deben tomar lovastatina. [12]

Interacciones

Al igual que con la atorvastatina , la simvastatina y otras estatinas metabolizadas a través del CYP3A4 , beber jugo de toronja durante el tratamiento con lovastatina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Los componentes del jugo de pomelo, el flavonoide naringina o la furanocumarina bergamotina inhiben el CYP3A4 in vitro , [13] y pueden explicar el efecto in vivo del concentrado de jugo de pomelo al disminuir el aclaramiento metabólico de lovastatina y aumentar sus concentraciones plasmáticas. [14]

Mecanismo de acción

La lovastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), una enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. [15] El mevalonato es un componente necesario para la biosíntesis del colesterol y la lovastatina interfiere con su producción al actuar como un inhibidor competitivo reversible de la HMG-CoA, que se une a la HMG-CoA reductasa. La lovastatina es un profármaco , una lactona inactiva en su forma nativa, la forma de anillo cerrado de gamma-lactona en la que se administra, se hidroliza in vivo a la forma de anillo abierto de β-hidroxiácido; que es la forma activa.

Se han estudiado lovastatina y otras estatinas por sus efectos quimiopreventivos y quimioterapéuticos . No se observaron tales efectos en los primeros estudios. [16] Investigaciones más recientes revelaron algunos efectos quimiopreventivos y terapéuticos para ciertos tipos de cáncer, especialmente en combinación de estatinas con otros medicamentos contra el cáncer. [17] Es probable que estos efectos estén mediados por las propiedades de las estatinas para reducir la actividad del proteasoma , lo que lleva a una acumulación de inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina p21 y p27 , y a la posterior detención de la fase G 1 , como se observa en células de diferentes Líneas de cáncer. [18] [19]

Historia

Pleurotus ostreatus , el hongo ostra, contiene naturalmente hasta un 2,8% de lovastatina en peso seco. [20]

La compactina y la lovastatina, productos naturales con un potente efecto inhibidor sobre la HMG-CoA reductasa , se descubrieron en la década de 1970 y se incorporaron al desarrollo clínico como fármacos potenciales para reducir el colesterol LDL . [21] [22]

En 1982, se llevaron a cabo algunas investigaciones clínicas a pequeña escala de lovastatina, un producto natural derivado de policétidos aislado de Aspergillus terreus , en pacientes de muy alto riesgo, en las que se observaron reducciones espectaculares del colesterol LDL, con muy pocos efectos adversos. Después de que los estudios adicionales de seguridad en animales con lovastatina no revelaran toxicidad del tipo que se cree que está asociado con la compactina, los estudios clínicos continuaron.

Los ensayos a gran escala confirmaron la eficacia de la lovastatina. La tolerabilidad observada siguió siendo excelente y la lovastatina fue aprobada por la FDA de EE. UU. en 1987. [23] Fue la primera estatina aprobada por la FDA. [24]

La lovastatina también es producida naturalmente por ciertos hongos superiores , como Pleurotus ostreatus (hongo ostra) y Pleurotus spp., estrechamente relacionado . [25] La investigación sobre el efecto del hongo ostra y sus extractos sobre los niveles de colesterol de animales de laboratorio ha sido extensa, [26] [27] [25] [28] [29] [30] [31] [32] [33 ] [34] [35] [36] aunque el efecto se ha demostrado en un número muy limitado de sujetos humanos. [37]

En 1998, la FDA prohibió la venta de suplementos dietéticos derivados de la levadura roja de arroz , que contiene naturalmente lovastatina, argumentando que los productos que contienen agentes recetados requieren aprobación del medicamento. [38] El juez Dale A. Kimball del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah , aceptó una moción del fabricante de Cholestin, Pharmanex, de que la prohibición de la agencia era ilegal según la Ley de Educación y Salud sobre Suplementos Dietéticos de 1994 porque el producto se comercializaba como un suplemento dietético, no un medicamento. [39]

Un modelo de bola y palo de lovastatina

El objetivo es disminuir los niveles excesivos de colesterol a una cantidad compatible con el mantenimiento de la función normal del cuerpo. El colesterol se biosintetiza en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que inicialmente implican tres condensaciones sucesivas de unidades de acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este se reduce a mevalonato y luego se convierte en una serie de reacciones a los isoprenos que son componentes básicos del escualeno , el precursor inmediato de los esteroles, que se cicla a lanosterol (un esterol metilado) y luego se metaboliza a colesterol. Varios intentos iniciales de bloquear la síntesis de colesterol dieron como resultado agentes que inhibieron la vía biosintética tardía entre el lanosterol y el colesterol. Un importante paso limitante de la velocidad en la vía se encuentra a nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA en ácido mevalónico, y que se ha considerado un objetivo principal para la intervención farmacológica durante varios años. [15]

La HMG CoA reductasa se produce en las primeras etapas de la vía biosintética y se encuentra entre los primeros pasos comprometidos con la formulación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría conducir a la acumulación de HMG CoA, un intermedio soluble en agua que, entonces, es capaz de metabolizarse fácilmente en moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa conduciría a la acumulación de intermediarios lipófilos con un anillo de esterol formal.

La lovastatina fue el primer inhibidor específico de la HMG CoA reductasa en recibir aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El primer avance en los esfuerzos por encontrar un inhibidor potente, específico y competitivo de la HMG CoA reductasa se produjo en 1976, cuando Endo et al. informaron el descubrimiento de mevastatina , un metabolito fúngico altamente funcionalizado, aislado de cultivos de Penicillium citrium . [40]

Biosíntesis

Arquitectura del sistema PKS de lovastatina tipo I. Los dominios delineados se utilizan de forma iterativa. ACP- proteína portadora de acilo, AD-alcohol deshidrogenasa, AT-aciltransferasa, DH-deshidratasa, KS-cetoacil sintasa, KR-cetorreductasa, MT-metiltransferasa, ER-enoilreductasa, C-condensación, TE-tioesterasa. (*): dominio redundante/inactivo no utilizado en este paso.
Biosíntesis de lovastatina

La biosíntesis de lovastatina se produce a través de una vía iterativa de policétido sintasa (PKS) de tipo I. Los seis genes que codifican enzimas esenciales para la biosíntesis de lovastatina son lovB, lovC, lovA, lovD, lovG y lovF. [41] [42] La síntesis de dihidromonacolina L requiere un total de 9-malonil Coa. [41] Continúa en la vía PKS hasta que alcanza (E) una hexacétida, donde sufre una cicloadición de Diels-Alder para formar los anillos fusionados. Después de la ciclación, continúa a través de la vía PKS hasta que alcanza (I) una nonacétida, que luego se libera de LovB a través de la tioesterasa codificada por LovG. La dihidromonacolina L, (J), luego sufre oxidación y deshidratación a través de una citocromo P450 oxigenasa codificada por LovA para obtener monacolina J, (L) .

El dominio MT de lovB es activo en la conversión de ( B) a ( C) cuando transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) a la tetracétida (C) . [41] Debido al hecho de que LovB contiene un dominio ER inactivo, se requiere LovC en pasos específicos para obtener productos completamente reducidos. La organización de los dominios de LovB, LovC, LovG y LovF se muestra en la Figura 2. El dominio ER inactivo de lovB se muestra con un óvalo y donde LovC actúa en trans a LovB se muestra con un cuadro rojo.

En una vía paralela, la cadena lateral dicetida de lovastatina es sintetizada por otra enzima policétido sintasa tipo I altamente reductora codificada por LovF. Por último, la cadena lateral, 2-metilbutirato (M), está unida covalentemente al grupo hidroxi C-8 de monacolina J (L) mediante una transesterasa codificada por LovD para formar lovastatina.

Síntesis total

M. Hirama realizó la mayor parte del trabajo en la síntesis de lovastatina en la década de 1980. [43] [44] Hirama sintetizó compactina y usó uno de los intermedios para seguir un camino diferente para llegar a lovastatina. La secuencia sintética se muestra en los esquemas siguientes. La γ-lactona se sintetizó utilizando la metodología Yamada a partir de ácido glutámico. La apertura con lactona se realizó usando metóxido de litio en metanol y luego sililación para dar una mezcla separable de la lactona de partida y el éter sililico . El silil éter por hidrogenólisis seguido de oxidación de Collins dio el aldehído. La preparación estereoselectiva de (E,E)-dieno se logró mediante la adición de anión transcrotil fenilsulfona, seguido de inactivación con Ac 2 O y posterior eliminación reductora de acetato de sulfona. La condensación de este con anión litio de metilfosfonato de dimetilo dio el compuesto 1. El compuesto 2 se sintetizó como se muestra en el esquema del procedimiento sintético. Luego se combinaron los compuestos 1 y 2 usando 1,3 equivalentes de hidruro de sodio en THF seguido de reflujo en clorobenceno durante 82 horas en atmósfera de nitrógeno para obtener la enona 3.

Se utilizaron reacciones orgánicas simples para llegar a lovastatina como se muestra en el esquema.

sociedad y Cultura

Fuentes naturales

La lovastatina es un compuesto natural que se encuentra en bajas concentraciones en alimentos como los hongos ostra , [45] el arroz de levadura roja , [46] y el Pu-erh . [47]

Nombres de marca

Mevacor, Advicor (en combinación con niacina ), Altocor, Altoprev

Otras aplicaciones

En fisiología vegetal, la lovastatina se ha utilizado ocasionalmente como inhibidor de la biosíntesis de citoquininas . [48]

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