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Motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor

Un motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor ( ITAM ) es una secuencia conservada de cuatro aminoácidos que se repite dos veces en las colas citoplasmáticas de los receptores fosforilados en tirosina no catalíticos , proteínas de la superficie celular que se encuentran principalmente en las células inmunes . [1] Su papel principal es ser un componente integral para la iniciación de una variedad de vías de señalización y posteriormente la activación de las células inmunes, aunque se han descrito diferentes funciones, por ejemplo, la maduración de los osteoclastos . [2] [3]

Estructura

El motivo contiene una tirosina separada de una leucina o isoleucina por otros dos aminoácidos cualesquiera , lo que da la firma YxxL/I. [1] Dos de estas firmas suelen estar separadas por entre 6 y 8 aminoácidos en la cola citoplasmática de la molécula (YxxL/Ix (6-8) YxxL/I). Sin embargo, cabe señalar que en varias fuentes, esta secuencia de consenso difiere, principalmente en el número de aminoácidos entre firmas individuales. Aparte de los ITAM que tienen la estructura descrita anteriormente, también hay una variedad de proteínas que contienen motivos similares a los ITAM, que tienen una estructura y función muy similares (por ejemplo, en la proteína Dectin-1 ). [4] [5] [6]

Función

Complejo receptor de células T con cadenas TCR-α y TCR-β, moléculas accesorias CD3 y de cadena ζ. Los ITAM están representados en azul en las colas de las subunidades CD3.

Los ITAM son importantes para la transducción de señales, principalmente en células inmunes. Se encuentran en las colas citoplasmáticas de receptores no catalíticos fosforilados en tirosina [7] como las cadenas CD3 y ζ del complejo receptor de células T , las cadenas CD79 -alfa y -beta del complejo receptor de células B y ciertos receptores Fc . [1] [7] Los residuos de tirosina dentro de estos motivos se fosforilan por las quinasas de la familia Src luego de la interacción de las moléculas del receptor con sus ligandos . Los ITAM fosforilados sirven como sitios de acoplamiento para otras proteínas que contienen un dominio SH2 , generalmente dos dominios en tándem, induciendo una cascada de señalización mediada por las quinasas de la familia Syk (que son las proteínas primarias que se unen a los ITAM fosforilados), a saber, Syk o ZAP-70 , lo que resulta principalmente en la activación de una célula determinada. Paradójicamente, en algunos casos, los ITAM y los motivos similares a ITAM no tienen un efecto activador, sino más bien inhibidor. [8] [9] [10] Los mecanismos exactos de este fenómeno aún no se han dilucidado.

Otros receptores no catalíticos fosforilados en tirosina tienen un motivo inhibidor conservado ( ITIM ) que, cuando se fosforila, da como resultado la inhibición de la vía de señalización a través del reclutamiento de fosfatasas, a saber, SHP-1 , SHP-2 y SHIP1 . Esto sirve no solo para la inhibición y regulación de las vías de señalización relacionadas con la señalización basada en ITAM, sino también para la terminación de la señalización. [11] [12] [13]

Variaciones genéticas

Las mutaciones genéticas humanas raras están catalogadas en las bases de datos de variación genética humana [14] [15] [16], lo que, según se informa, puede dar lugar a la creación o eliminación de ITIM e ITAM. [17]

Ejemplos

Los ejemplos que se muestran a continuación enumeran tanto proteínas que contienen el ITAM como proteínas que utilizan la señalización basada en ITAM con la ayuda de proteínas asociadas que contienen el motivo.

CD3γ , CD3δ , CD3ε , TYROBP (DAP12), FcαRI , FcγRI , FcγRII , FcγRIII , Dectin-1 , CLEC-1 , CD28 , CD72

Referencias

  1. ^ abc Abbas AK, Lichtman AH (2009), Inmunología básica: funciones y trastornos del sistema inmunológico (3.ª ed.), Filadelfia, PA: Saunders, ISBN 978-1-4160-4688-2
  2. ^ Humphrey, Mary Beth; Daws, Michael R.; Spusta, Steve C.; Niemi, Eréne C.; Torchia, James A.; Lanier, Lewis L.; Seaman, William E.; Nakamura, Mary C. (febrero de 2006). "TREM2, un receptor asociado a DAP12, regula la diferenciación y función de los osteoclastos" (PDF) . Revista de investigación ósea y mineral . 21 (2): 237–245. doi :10.1359/JBMR.051016. ISSN  0884-0431. PMID  16418779. S2CID  34957715.
  3. ^ Paloneva, Juha; Mandelín, Jami; Kiialainen, Anna; Böhling, Tom; Prudlo, Johannes; Hakola, Panu; Haltia, Matti; Konttinen, Yrjö T.; Peltonen, Leena (18 de agosto de 2003). "La deficiencia de DAP12 / TREM2 da como resultado una alteración de la diferenciación de osteoclastos y características osteoporóticas". Revista de Medicina Experimental . 198 (4): 669–675. doi : 10.1084/jem.20030027 . ISSN  0022-1007. PMC 2194176 . PMID  12925681. 
  4. ^ Rogers, Neil C.; Slack, Emma C.; Edwards, Alexander D.; Nolte, Martijn A.; Schulz, Oliver; Schweighoffer, Edina; Williams, David L.; Gordon, Siamon; Tybulewicz, Victor L.; Brown, Gordon D.; Reis e Sousa, Caetano (abril de 2005). "La inducción de citocinas dependiente de Syk por Dectin-1 revela una nueva vía de reconocimiento de patrones para las lectinas de tipo C". Inmunidad . 22 (4): 507–517. doi : 10.1016/j.immuni.2005.03.004 . ISSN  1074-7613. PMID  15845454.
  5. ^ Underhill, David M.; Rossnagle, Eddie; Lowell, Clifford A.; Simmons, Randi M. (1 de octubre de 2005). "La dectina-1 activa la tirosina quinasa Syk en un subconjunto dinámico de macrófagos para la producción reactiva de oxígeno". Sangre . 106 (7): 2543–2550. doi :10.1182/blood-2005-03-1239. ISSN  0006-4971. PMC 1895265 . PMID  15956283. 
  6. ^ Suzuki-Inoue, Katsue; Fuller, Gemma LJ; García, Angel; Eble, Johannes A.; Pöhlmann, Stefan; Inoue, Osamu; Gartner, T. Kent; Hughan, Sascha C.; Pearce, Andrew C.; Laing, Gavin D.; Theakston, R. David G. (15 de enero de 2006). "Un nuevo mecanismo dependiente de Syk de activación plaquetaria por el receptor de lectina de tipo C CLEC-2". Sangre . 107 (2): 542–549. doi :10.1182/blood-2005-05-1994. ISSN  0006-4971. PMID  16174766. S2CID  168505.
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  8. ^ Pasquier, Benoit; Launay, Pierre; Kanamaru, Yutaka; Moura, Ivan C.; Pfirsch, Séverine; Ruffié, Claude; Hénin, Dominique; Benhamou, Marc; Pretolani, Marina; Blank, Ulrich; Monteiro, Renato C. (enero de 2005). "Identificación de FcalphaRI como un receptor inhibidor que controla la inflamación: papel dual de FcRgamma ITAM". Inmunidad . 22 (1): 31–42. doi : 10.1016/j.immuni.2004.11.017 . ISSN  1074-7613. PMID  15664157.
  9. ^ O'Neill, Shannon K.; Getahun, Andrew; Gauld, Stephen B.; Merrell, Kevin T.; Tamir, Idan; Smith, Mia J.; Dal Porto, Joseph M.; Li, Quan-Zhen; Cambier, John C. (23 de noviembre de 2011). "La monofosforilación de los motivos ITAM CD79a y b inicia una cascada de señalización inhibitoria mediada por la fosfatasa SHIP-1 necesaria para la anergia de las células B". Inmunidad . 35 (5): 746–756. doi :10.1016/j.immuni.2011.10.011. ISSN  1074-7613. PMC 3232011 . PMID  22078222. 
  10. ^ Pfirsch-Maisonnas, Séverine; Aloulou, Meryem; Xu, Ting; Claver, Julien; Kanamaru, Yutaka; Tiwari, Meetu; Launay, Pierre; Monteiro, Renato C.; Blank, Ulrich (19 de abril de 2011). "La señalización inhibidora de ITAM atrapa receptores activadores con la fosfatasa SHP-1 para formar grupos de "inhibisomas" polarizados" . Science Signaling . 4 (169): ra24. doi :10.1126/scisignal.2001309. ISSN  1945-0877. PMID  21505186. S2CID  206670699.
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  13. ^ Ligeti, E.; Csépányi-Kömi, R.; Hunyady, L. (abril de 2012). "Mecanismos fisiológicos de terminación de señales en sistemas biológicos". Acta Fisiológica . 204 (4): 469–478. doi :10.1111/j.1748-1716.2012.02414.x. ISSN  1748-1716. PMID  22260256. S2CID  13455093.
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  16. ^ Cummings BB, Karczewski KJ, Kosmicki JA, Seaby EG, Watts NA, Singer-Berk M, et al. (mayo de 2020). "La anotación consciente de la expresión de la transcripción mejora la interpretación de variantes raras". Nature . 581 (7809): 452–458. Bibcode :2020Natur.581..452C. doi :10.1038/s41586-020-2329-2. PMC 7334198 . PMID  32461655. 
  17. ^ Ulaganathan VK (mayo de 2020). "TraPS-VarI: Identificación de variantes genéticas que alteran los motivos de señalización basados ​​en fosfotirosina". Scientific Reports . 10 (1): 8453. Bibcode :2020NatSR..10.8453U. doi :10.1038/s41598-020-65146-2. PMC 7242328 . PMID  32439998.