La morfogénesis (del griego morphê , forma, y génesis , creación, literalmente "la generación de la forma") es el proceso biológico que hace que una célula , tejido u organismo desarrolle su forma. Es uno de los tres aspectos fundamentales de la biología del desarrollo junto con el control del crecimiento tisular y la pauta de la diferenciación celular .
El proceso controla la distribución espacial organizada de las células durante el desarrollo embrionario de un organismo . La morfogénesis puede tener lugar también en un organismo maduro, como en el mantenimiento normal del tejido por células madre o en la regeneración de tejidos después de un daño. El cáncer es un ejemplo de morfogénesis tisular altamente anormal y patológica. La morfogénesis también describe el desarrollo de formas de vida unicelulares que no tienen una etapa embrionaria en su ciclo de vida. La morfogénesis es esencial para la evolución de nuevas formas.
La morfogénesis es un proceso mecánico que implica fuerzas que generan estrés mecánico, tensión y movimiento de las células [1] y puede ser inducida por programas genéticos de acuerdo con el patrón espacial de las células dentro de los tejidos. La morfogénesis anormal se denomina dismorfogénesis .
Algunas de las primeras ideas y descripciones matemáticas sobre cómo los procesos físicos y las limitaciones afectan el crecimiento biológico, y por lo tanto los patrones naturales como las espirales de filotaxis , fueron escritas por D'Arcy Wentworth Thompson en su libro de 1917 On Growth and Form [2] [3] [nota 1] y Alan Turing en su The Chemical Basis of Morphogenesis (1952). [6] Mientras que Thompson explicó que las formas corporales de los animales se crean al variar las tasas de crecimiento en diferentes direcciones, por ejemplo para crear la concha espiral de un caracol , Turing predijo correctamente un mecanismo de morfogénesis, la difusión de dos señales químicas diferentes, una que activa y otra que desactiva el crecimiento, para establecer patrones de desarrollo, décadas antes de que se observara la formación de tales patrones. [7] La comprensión más completa de los mecanismos involucrados en los organismos reales requirió el descubrimiento de la estructura del ADN en 1953, y el desarrollo de la biología molecular y la bioquímica . [ cita requerida ]
Varios tipos de moléculas son importantes en la morfogénesis. Los morfógenos son moléculas solubles que pueden difundirse y transportar señales que controlan la diferenciación celular a través de gradientes de concentración. Los morfógenos suelen actuar mediante la unión a receptores proteicos específicos . Una clase importante de moléculas implicadas en la morfogénesis son las proteínas de factores de transcripción que determinan el destino de las células al interactuar con el ADN . Estas pueden ser codificadas por genes reguladores maestros y activar o desactivar la transcripción de otros genes; a su vez, estos productos genéticos secundarios pueden regular la expresión de otros genes en una cascada reguladora de redes reguladoras de genes . Al final de esta cascada hay clases de moléculas que controlan comportamientos celulares como la migración celular o, de forma más general, sus propiedades, como la adhesión celular o la contractilidad celular. Por ejemplo, durante la gastrulación , grupos de células madre desactivan su adhesión de célula a célula, se vuelven migratorias y toman nuevas posiciones dentro de un embrión donde vuelven a activar proteínas de adhesión celular específicas y forman nuevos tejidos y órganos. Las vías de señalización del desarrollo implicadas en la morfogénesis incluyen Wnt , Hedgehog y efrinas . [8]
A nivel tisular, ignorando los medios de control, la morfogénesis surge debido a la proliferación y motilidad celular. [9] La morfogénesis también implica cambios en la estructura celular [10] o cómo las células interactúan en los tejidos. Estos cambios pueden resultar en el alargamiento, adelgazamiento, plegamiento, invasión o separación de un tejido en capas distintas. El último caso a menudo se conoce como clasificación celular . La "clasificación" celular consiste en que las células se mueven para clasificarse en grupos que maximizan el contacto entre células del mismo tipo. Se ha propuesto que la capacidad de las células para hacer esto surge de la adhesión celular diferencial por Malcolm Steinberg a través de su hipótesis de adhesión diferencial . La separación de tejidos también puede ocurrir a través de eventos de diferenciación celular más dramáticos durante los cuales las células epiteliales se vuelven mesenquimales (ver Transición epitelial-mesenquimal ). Las células mesenquimales generalmente abandonan el tejido epitelial como consecuencia de cambios en las propiedades adhesivas y contráctiles celulares. Después de la transición epitelial-mesenquimal, las células pueden migrar desde un epitelio y luego asociarse con otras células similares en una nueva ubicación. [11] En las plantas, la morfogénesis celular está estrechamente vinculada a la composición química y las propiedades mecánicas de la pared celular. [12] [13]
Durante el desarrollo embrionario, las células se restringen a diferentes capas debido a afinidades diferenciales. Una de las formas en que esto puede ocurrir es cuando las células comparten las mismas moléculas de adhesión de célula a célula . Por ejemplo, la adhesión celular homotípica puede mantener límites entre grupos de células que tienen diferentes moléculas de adhesión. Además, las células pueden clasificarse en función de las diferencias en la adhesión entre las células, por lo que incluso dos poblaciones de células con diferentes niveles de la misma molécula de adhesión pueden clasificarse. En el cultivo celular, las células que tienen la adhesión más fuerte se mueven al centro de un agregado mixto de células. Además, la adhesión célula-célula a menudo está modulada por la contractilidad celular, que puede ejercer fuerzas sobre los contactos célula-célula de modo que dos poblaciones de células con niveles iguales de la misma molécula de adhesión puedan clasificarse. Las moléculas responsables de la adhesión se denominan moléculas de adhesión celular (CAM). Se conocen varios tipos de moléculas de adhesión celular y una clase principal de estas moléculas son las cadherinas . Hay docenas de cadherinas diferentes que se expresan en diferentes tipos de células. Las cadherinas se unen a otras cadherinas de forma similar: la cadherina E (presente en muchas células epiteliales) se une preferentemente a otras moléculas de cadherina E. Las células mesenquimales suelen expresar otros tipos de cadherinas, como la cadherina N. [14] [15]
La matriz extracelular (ECM) participa en mantener los tejidos separados, proporcionando soporte estructural o proporcionando una estructura para que las células migren. El colágeno , la laminina y la fibronectina son las principales moléculas de la ECM que se secretan y se ensamblan en láminas, fibras y geles. Los receptores transmembrana multisubunidad llamados integrinas se utilizan para unirse a la ECM. Las integrinas se unen extracelularmente a la fibronectina, la laminina u otros componentes de la ECM, y intracelularmente a las proteínas de unión a microfilamentos α-actinina y talina para unir el citoesqueleto con el exterior. Las integrinas también sirven como receptores para desencadenar cascadas de transducción de señales cuando se unen a la ECM. Un ejemplo bien estudiado de morfogénesis que involucra a la ECM es la ramificación ductal de la glándula mamaria . [16] [17]
Los tejidos pueden cambiar su forma y separarse en capas distintas a través de la contractilidad celular. Al igual que en las células musculares, la miosina puede contraer diferentes partes del citoplasma para cambiar su forma o estructura. La contractilidad impulsada por la miosina en la morfogénesis del tejido embrionario se observa durante la separación de las capas germinales en los organismos modelo Caenorhabditis elegans , Drosophila y pez cebra . A menudo hay pulsos periódicos de contracción en la morfogénesis embrionaria. Un modelo llamado divisor del estado celular implica la contracción y expansión celular alternada, iniciada por un orgánulo biestable en el extremo apical de cada célula. El orgánulo consta de microtúbulos y microfilamentos en oposición mecánica. Responde a perturbaciones mecánicas locales causadas por movimientos morfogenéticos. Estos luego desencadenan ondas de diferenciación embrionaria que viajan de contracción o expansión sobre presuntos tejidos que determinan el tipo de célula y son seguidas por la diferenciación celular. El divisor del estado celular se propuso por primera vez para explicar la morfogénesis de la placa neural durante la gastrulación del ajolote [18] y el modelo se generalizó posteriormente a toda la morfogénesis. [19] [20]
En el desarrollo del pulmón, un bronquio se ramifica en bronquiolos formando el árbol respiratorio . [21] La ramificación es el resultado de la bifurcación de la punta de cada tubo bronquiolar, y el proceso de morfogénesis de la ramificación forma los bronquios, los bronquiolos y, en última instancia, los alvéolos. [22]
La morfogénesis ramificada también es evidente en la formación de conductos de la glándula mamaria . [23] [17] La formación primitiva de conductos comienza en el desarrollo , pero la formación de ramificaciones del sistema de conductos comienza más tarde en respuesta al estrógeno durante la pubertad y se refina aún más de acuerdo con el desarrollo de la glándula mamaria. [17] [24] [25]
El cáncer puede ser resultado de la alteración de la morfogénesis normal, incluida la formación y la metástasis de tumores . [26] La disfunción mitocondrial puede resultar en un mayor riesgo de cáncer debido a la alteración de la señalización de morfógenos. [26]
Durante el ensamblaje del virión del bacteriófago (fago) T4 , las proteínas morfogenéticas codificadas por los genes del fago interactúan entre sí en una secuencia característica. Mantener un equilibrio apropiado en las cantidades de cada una de estas proteínas producidas durante la infección viral parece ser crítico para la morfogénesis normal del fago T4. [27] Las proteínas codificadas por el fago T4 que determinan la estructura del virión incluyen componentes estructurales principales, componentes estructurales menores y proteínas no estructurales que catalizan pasos específicos en la secuencia de morfogénesis. [28] La morfogénesis del fago T4 se divide en tres vías independientes: la cabeza, la cola y las fibras largas de la cola, como detallan Yap y Rossman. [29]
Un enfoque para modelar la morfogénesis en la ciencia informática o las matemáticas se puede rastrear hasta el artículo de Alan Turing de 1952, "La base química de la morfogénesis", [30] un modelo ahora conocido como el patrón de Turing .
Otro modelo famoso es el llamado modelo de bandera francesa , desarrollado en los años sesenta. [31]
Las mejoras en el rendimiento de las computadoras en el siglo XXI permitieron la simulación de modelos de morfogénesis relativamente complejos. En 2020, se propuso un modelo de este tipo en el que el crecimiento y la diferenciación celular es el de un autómata celular con reglas parametrizadas. Como los parámetros de las reglas son diferenciables, se pueden entrenar con descenso de gradiente , una técnica que se ha optimizado mucho en los últimos años debido a su uso en el aprendizaje automático . [32] Este modelo estaba limitado a la generación de imágenes y, por lo tanto, es bidimensional.
Un modelo similar al descrito anteriormente se amplió posteriormente para generar estructuras tridimensionales, y se demostró en el videojuego Minecraft , cuya naturaleza basada en bloques lo hizo particularmente conveniente para la simulación de autómatas celulares 3D. [33]
