Modos elementales

Conjunto de las vías más simples en una red bioquímica

En bioquímica , los modos elementales ^[1] pueden considerarse patrones de flujo mínimos realizables a través de una red bioquímica que puede mantener un estado estable . Esto significa que los modos elementales no pueden descomponerse en vías más simples. Todos los flujos posibles a través de una red pueden construirse a partir de combinaciones lineales de los modos elementales.

El conjunto de modos elementales para una red dada es único (hasta un factor de escala arbitrario). Dada la naturaleza fundamental de los modos elementales en relación con la unicidad y la no descomponibilidad, el término "vía" se puede definir como un modo elemental. Tenga en cuenta que el conjunto de modos elementales cambiará a medida que cambie el conjunto de enzimas expresadas durante las transiciones de un estado celular a otro. Matemáticamente, el conjunto de modos elementales se define como el conjunto de vectores de flujo que satisfacen la condición de estado estable. ${\displaystyle \mathbf {v} }$

${\displaystyle \mathbf {N} \ \mathbf {v} (\mathbf {x} ,\mathbf {p} )=0}$

donde es la matriz de estequiometría , es el vector de tasas , el vector de especies flotantes (o internas) en estado estacionario y , el vector de parámetros del sistema . ${\displaystyle \mathbf {N} }$ ${\displaystyle \mathbf {v} }$ ${\displaystyle \mathbf {x} }$ ${\displaystyle \mathbf {p} }$

Una condición importante es que la velocidad de cada reacción irreversible no debe ser negativa. ${\displaystyle \mathbf {v} _{irr}\geq 0.}$

Una definición más formal viene dada por: ^[2]

Un modo elemental, , se define como un vector de flujos, , tal que se satisfacen las tres condiciones enumeradas en los siguientes criterios. ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle v_{1},v_{2},\ldots }$

1. El vector debe satisfacer: , es decir: la condición de estado estable. ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0}$
2. Para todas las reacciones irreversibles: . Esto significa que todos los patrones de flujo deben utilizar reacciones que procedan en su dirección más natural. Esto hace que la vía descrita por el modo elemental sea una vía termodinámicamente factible. ${\displaystyle v_{i}\geq 0}$
3. El vector debe ser elemental. Es decir, no debería ser posible generarlo combinando otros dos vectores que satisfacen los requisitos primero y segundo utilizando el mismo conjunto de enzimas que aparecen como entradas distintas de cero en . En otras palabras, no debería ser posible descomponerlo en otras dos vías que puedan mantener un estado estable. Esto se llama elementalidad. Una prueba más formal es que el espacio nulo de la submatriz de que solo involucra las reacciones de es de dimensión uno y no tiene entradas cero. ^[2] ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {N} }$ ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$

Ejemplo

Consideremos una vía ramificada simple con tres pasos irreversibles. Dicha vía admitirá dos modos elementales que se indican con líneas de reacción en rojo.

Una vía de ramificación simple con todas las reacciones irreversibles que contienen solo dos modos elementales

Debido a que tanto y son irreversibles, y el modo elemental que se encuentra en ambas reacciones no es posible, ya que significaría que una reacción va en contra de su dirección termodinámica. Cada modo en este sistema satisface las tres condiciones descritas anteriormente. La primera condición es el estado estacionario, es decir, para cada modo , tiene que ser cierto que . ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{3}}$ ${\displaystyle \mathbf {v} _{i}}$ ${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0}$

Algebraicamente los dos modos están dados por:

${\displaystyle \mathbf {v} _{1}={\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}\quad \mathbf {v} _{2}={\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}}$

Sustituyendo cada uno de estos vectores en , es fácil demostrar que se cumple la condición uno. Para la condición dos debemos asegurarnos de que todas las reacciones que son irreversibles tengan entradas positivas en los elementos correspondientes de los modos elementales. Dado que las tres reacciones en la rama son irreversibles y todas las entradas en los modos elementales son positivas, se cumple la condición dos. ${\displaystyle \mathbf {N} \mathbf {v} _{i}=0}$

Por último, para satisfacer la condición tres, debemos preguntarnos si podemos descomponer los dos modos elementales en otros caminos que puedan mantener un estado estable mientras se utilizan las mismas entradas distintas de cero en el modo elemental. En este ejemplo, es imposible descomponer más los modos elementales sin interrumpir la capacidad de mantener un estado estable. Por lo tanto, con las tres condiciones satisfechas, podemos concluir que los dos vectores que se muestran arriba son modos elementales.

Todos los flujos posibles a través de una red se pueden construir a partir de combinaciones lineales de los modos elementales, es decir:

${\displaystyle {\begin{aligned}\mathbf {v} &=\sum \lambda _{i}\mathbf {v} _{i}\\{\mbox{where}}&\\\lambda &\geq 0\\\end{aligned}}}$

de manera que se pueda describir todo el espacio de flujos a través de una red. debe ser mayor o igual a cero para garantizar que no se produzcan pasos irreversibles que se realicen inadvertidamente en la dirección inversa. Por ejemplo, el siguiente es un posible flujo en estado estable en la vía ramificada. ${\displaystyle \lambda _{i}}$

${\displaystyle v=2.5{\begin{bmatrix}1\\1\\0\end{bmatrix}}+0.5{\begin{bmatrix}1\\0\\1\end{bmatrix}}={\begin{bmatrix}3.0\\2.5\\0.5\end{bmatrix}}}$

Si uno de los pasos de salida en la vía ramificada simple se hace reversible, se dispone de un modo elemental adicional, que representa el flujo entre las dos ramas de salida. Un modo adicional surge porque, con solo los dos primeros modos, es imposible representar un flujo entre las dos ramas porque el factor de escala, , no puede ser negativo (lo que sería necesario para invertir el flujo). ${\displaystyle \lambda _{i}}$

Definición de una vía

La página de Wikipedia sobre vías metabólicas define una vía como "una vía metabólica es una serie vinculada de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula". Esto significa que cualquier secuencia de reacciones puede etiquetarse como una vía metabólica. Sin embargo, a medida que se iba descubriendo el metabolismo, se asignaron etiquetas específicas a grupos de reacciones, como glucólisis , ciclo de Krebs o biosíntesis de serina . A menudo, la categorización se basaba en la química común o la identificación de una entrada y una salida. Por ejemplo, la biosíntesis de serina comienza en 3-fosfoglicerato y termina en serina. Este es un medio algo ad hoc para definir vías, particularmente cuando las vías son estructuras dinámicas, que cambian a medida que el entorno da como resultado cambios en la expresión génica. Por ejemplo, el ciclo de Krebs a menudo no es cíclico como se describe en los libros de texto. En E. coli y otras bacterias, solo es cíclico durante el crecimiento aeróbico en acetato o ácidos grasos. ^[3] En cambio, en anaerobiosis, sus enzimas funcionan como dos vías biosintéticas distintas que producen succinil-CoA y α-cetoglutarato.

Por lo tanto, se ha propuesto ^[4] definir una vía como un único modo elemental o una combinación de modos elementales. La ventaja adicional es que el conjunto de modos elementales es único y no se puede descomponer en vías más simples. Por lo tanto, se puede pensar en un único modo elemental como una vía elemental. Tenga en cuenta que el conjunto de modos elementales cambiará a medida que cambie el conjunto de enzimas expresadas durante las transiciones de un estado celular a otro.

Los modos elementales proporcionan, por tanto, una definición inequívoca de una vía.

Comentario sobre la condición tres

La condición tres se relaciona con la no descomponibilidad de un modo elemental y es en parte lo que hace que los modos elementales sean interesantes. Las otras dos características importantes, como se indicó anteriormente, son la singularidad de la vía y la plausibilidad termodinámica. La descomposición implica que es posible representar un modo como una combinación de dos o más modos. Por ejemplo, un modo podría estar compuesto de otros dos modos y : ${\displaystyle \mathbf {e} _{1}}$ ${\displaystyle \mathbf {e} _{2}}$ ${\displaystyle \mathbf {e} _{3}}$

${\displaystyle \mathbf {e} _{1}=\lambda _{1}\mathbf {e} _{2}+\lambda _{2}\mathbf {e} _{3}}$

Si un modo se puede descomponer, ¿significa que el modo no es un modo elemental? La condición tres proporciona una regla para determinar si una descomposición significa que un modo dado es un modo elemental o no. Si solo es posible descomponer un modo dado introduciendo enzimas que no se utilizan en el modo, entonces el modo es elemental. Es decir, ¿hay más de una manera de generar una vía (es decir, algo que pueda mantener un estado estable) con las enzimas que se utilizan actualmente en el modo? Si es así, entonces el modo no es elemental. Para ilustrar esta condición sutil, considere la vía que se muestra a continuación.

Un mapa estilizado de la vía de la glucólisis.

Esta vía representa una representación estilizada de la glucólisis. Los pasos tres y seis son reversibles y corresponden a la triosa fosfato isomerasa y a la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa, respectivamente.

La red tiene cuatro modos de flujo elementales, que se muestran en la siguiente figura.

Un mapa estilizado de la vía de la glucólisis.

Los vectores del modo de flujo elemental se muestran a continuación:

${\displaystyle {\begin{array}{l}\qquad \ \mathbf {e} _{1}\quad \ \ \mathbf {e} _{2}\quad \mathbf {e} _{3}\quad \mathbf {e} _{4}\\{\begin{bmatrix}&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}1&-1&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}1\\&{\phantom {-}}1&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}1\\&-1&{\phantom {-}}2&{\phantom {-}}0&{\phantom {-}}1\\\end{bmatrix}}\\\end{array}}}$

Obsérvese que es posible tener entradas negativas en el conjunto de modos elementales porque corresponderán a los pasos reversibles. Es interesante observar que el cuarto vector (donde representa la transpuesta) se puede formar a partir de la suma del primer y el segundo vector. Esto sugiere que el cuarto vector no es un modo elemental. ${\displaystyle e_{4}=[1\ 1\ 0\ 1\ 1\ 1\ ]^{T}}$ ${\displaystyle T}$

${\displaystyle \mathbf {e} _{4}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}=\mathbf {e} _{1}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}+\mathbf {e} _{2}{\begin{bmatrix}{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}1{\phantom {-}}\\-1{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}0{\phantom {-}}\\{\phantom {-}}2{\phantom {-}}\\\end{bmatrix}}}$

Sin embargo, esta descomposición sólo funciona porque hemos introducido una nueva enzima (triosa fosfato isomerasa) que no se utiliza en . De hecho, es imposible descomponer en vías que puedan mantener un estado estable con sólo los cinco pasos, , utilizados en el modo elemental. Por lo tanto, concluimos que es un modo elemental. ${\displaystyle E_{4}}$ ${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$ ${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$ ${\displaystyle e_{1},e_{2},e_{4},e_{5}\ {\mbox{and}}\ e_{6}}$ ${\displaystyle \mathbf {e} _{4}}$

Véase también

• Biología de sistemas computacionales
• Análisis del control metabólico
• Red metabólica
• Vía metabólica
• Metagenómica

Referencias

1. Zanghellini, Jürgen; Ruckerbauer, David E.; Hanscho, Michael; Jungreuthmayer, Christian (septiembre de 2013). "Modos de flujo elementales en pocas palabras: propiedades, cálculo y aplicaciones". Revista de biotecnología . 8 (9): 1009–1016. doi : 10.1002/biot.201200269 . PMID  23788432.
2. Bedaso, Yosef; Bergmann, Frank T.; Choi, Kiri; Sauro, Herbert M. (3 de mayo de 2018). "Una biblioteca portátil de análisis estructural para redes de reacción": 245068. doi :10.1101/245068. S2CID  46925656. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda ) El texto fue copiado de esta fuente, que está disponible bajo una Licencia Creative Commons Atribución 4.0 Internacional.
3. Escherichia coli y Salmonella: biología celular y molecular (2.ª ed.). Washington, DC: ASM Press. 1996. ISBN 1555810845.
4. Schuster, Stefan; Fell, David A.; Dandekar, Thomas (marzo de 2000). "Una definición general de las vías metabólicas útil para la organización sistemática y el análisis de redes metabólicas complejas". Nature Biotechnology . 18 (3): 326–332. doi :10.1038/73786. PMID  10700151. S2CID  7742485.