La hormesis es una relación dosis-respuesta de dos fases con un agente ambiental mediante la cual cantidades bajas tienen un efecto beneficioso y cantidades altas son inhibidoras del funcionamiento o tóxicas. [1] [2] Dentro de la zona hormética , la respuesta biológica a dosis bajas de algunos factores estresantes es generalmente favorable. Un ejemplo es la respiración de oxígeno , que se requiere en pequeñas cantidades (en el aire) a través de la respiración de los animales vivos, pero que puede ser tóxico en cantidades elevadas, incluso en un entorno clínico controlado. [3]
En toxicología , la hormesis es un fenómeno dosis-respuesta a xenobióticos u otros factores estresantes. En fisiología y nutrición, la hormesis tiene regiones que se extienden desde deficiencias en dosis bajas hasta la homeostasis y toxicidad potencial en niveles altos. [1] Las concentraciones fisiológicas de un agente por encima o por debajo de la homeostasis pueden afectar negativamente a un organismo, donde la zona hormética es una región de homeostasis de nutrición equilibrada. [4] En farmacología , la zona hormética es similar a la ventana terapéutica .
En el contexto de la toxicología, el modelo hormesis de dosis-respuesta es objeto de intensos debates. [5] Los mecanismos bioquímicos por los cuales funciona la hormesis (particularmente en casos aplicados relacionados con el comportamiento y las toxinas) aún se encuentran bajo investigación de laboratorio inicial y no se comprenden bien. [1]
El término "hormesis" deriva del griego hórmēsis , que significa "movimiento rápido, afán", y a su vez del griego antiguo hormáein excitar. [2] La misma raíz griega proporciona la palabra hormona . El término "horméticos" se utiliza en el estudio de la hormesis. [1] La palabra hormesis se informó por primera vez en inglés en 1943. [2]
Una forma de hormesis famosa en la antigüedad fue el mitridatismo , la práctica mediante la cual Mitrídates VI del Ponto supuestamente se hacía inmune a una variedad de toxinas mediante la exposición regular a pequeñas dosis. Mitrídate y theriac , electuarios polifarmacéuticos que afirmaban descender de su fórmula e inicialmente incluían carne de animales venenosos, fueron consumidos durante siglos por emperadores, reyes y reinas como protección contra el veneno y la mala salud. En el Renacimiento , el médico suizo Paracelso decía: " Todas las cosas son veneno, y nada existe sin veneno; la dosis por sí sola hace que una cosa no sea un veneno " .
El farmacólogo alemán Hugo Schulz describió por primera vez este fenómeno en 1888 tras sus propias observaciones de que el crecimiento de la levadura podía estimularse con pequeñas dosis de veneno. Esto se combinó con el trabajo del médico alemán Rudolph Arndt , quien estudió animales a los que se les administraron dosis bajas de medicamentos, dando lugar finalmente a la regla Arndt-Schulz . [5] La defensa de la homeopatía por parte de Arndt contribuyó a la disminución de la credibilidad de la norma en las décadas de 1920 y 1930. [5] El término "hormesis" fue acuñado y utilizado por primera vez en un artículo científico por Chester M. Southam y J. Ehrlich en 1943 en la revista Phytopathology , volumen 33, págs.
En 2004, Edward Calabrese evaluó el concepto de hormesis. [6] [7] Más de 600 sustancias muestran una relación dosis-respuesta en forma de U ; Calabrese y Baldwin escribieron: "El uno por ciento (195 de 20.285) de los artículos publicados contenía 668 relaciones dosis-respuesta que cumplían con los criterios de entrada [de una respuesta en forma de U indicativa de hormesis]" [8]
El monóxido de carbono se produce en pequeñas cantidades en todos los reinos filogenéticos , donde tiene funciones esenciales como neurotransmisor (subcategorizado como gasotransmisor ). La mayor parte del monóxido de carbono endógeno es producido por la hemo oxigenasa ; la pérdida de hemo oxigenasa y la posterior pérdida de señalización de monóxido de carbono tiene implicaciones catastróficas para un organismo. [9] Además de las funciones fisiológicas, se pueden inhalar o administrar pequeñas cantidades de monóxido de carbono en forma de moléculas liberadoras de monóxido de carbono como agente terapéutico. [10]
Respecto al gráfico de la curva hormética:
Muchos organismos mantienen una relación hormesis con el oxígeno, que sigue una curva hormética similar a la del monóxido de carbono:
La intensidad del ejercicio físico puede presentar una curva hormética. Las personas con bajos niveles de actividad física corren riesgo de padecer algunas enfermedades; sin embargo, las personas que realizan ejercicio moderado y regular pueden experimentar menos riesgo de enfermedad. [12]
El posible efecto de pequeñas cantidades de estrés oxidativo se encuentra bajo investigación de laboratorio. [13] Las mitocondrias a veces se describen como "plantas de energía celular" porque generan la mayor parte del suministro celular de trifosfato de adenosina (ATP), una fuente de energía química. Los defensores de la teoría del envejecimiento de los radicales libres promovida por Denham Harman han descartado las especies reactivas de oxígeno (ROS) como subproductos no deseados de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias . La teoría de los radicales libres afirma que los compuestos que inactivan las ROS conducirían a una reducción del estrés oxidativo y, por tanto, producirían un aumento de la esperanza de vida, aunque esta teoría sólo se aplica a la investigación básica . [14] Sin embargo, en más de 19 ensayos clínicos , "las intervenciones nutricionales y genéticas para aumentar los antioxidantes generalmente no han logrado aumentar la esperanza de vida". [15]
Queda por demostrar si este concepto se aplica a los humanos, aunque un estudio epidemiológico de 2007 apoya la posibilidad de mitohormesis, indicando que la suplementación con betacaroteno , vitamina A o vitamina E puede aumentar la prevalencia de enfermedades en humanos. [dieciséis]
Se cree que el alcohol es hormético para prevenir enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares, [17] aunque los beneficios de beber poco pueden haber sido exagerados. [18] [19] El microbioma intestinal de un individuo sano típico fermenta naturalmente pequeñas cantidades de etanol y, en casos raros, la disbiosis conduce al síndrome de autocervecería , por lo tanto, si los beneficios del alcohol se derivan del comportamiento de consumir bebidas alcohólicas o como un El factor de homeostasis en la fisiología normal a través de metabolitos de la microbiota comensal aún no está claro. [20] [21]
En 2012, investigadores de la UCLA descubrieron que pequeñas cantidades (1 mM, o 0,005%) de etanol duplicaban la vida útil de Caenorhabditis elegans , un gusano redondo frecuentemente utilizado en estudios biológicos, que carecía de otros nutrientes. Dosis más altas del 0,4% no proporcionaron ningún beneficio en cuanto a longevidad. [22] Sin embargo, los gusanos expuestos al 0,005% no se desarrollaron normalmente (su desarrollo se detuvo). Los autores sostienen que los gusanos estaban usando etanol como fuente de energía alternativa en ausencia de otros nutrientes, o habían iniciado una respuesta al estrés. No probaron el efecto del etanol en lombrices alimentadas con una dieta normal.
En 2010, un artículo publicado en la revista Environmental Toxicology & Chemistry demostró que dosis bajas de metilmercurio , un potente contaminante neurotóxico, mejoraban la tasa de eclosión de los huevos de ánade real . [23] El autor del estudio, Gary Heinz, quien dirigió el estudio para el Servicio Geológico de EE. UU. en el Centro de Investigación de Vida Silvestre Patuxent en Beltsville , afirmó que son posibles otras explicaciones. Por ejemplo, la bandada que estudió podría haber albergado alguna infección subclínica leve y que el mercurio, bien conocido por ser antimicrobiano, podría haber matado la infección que de otro modo perjudicaría la reproducción en las aves no tratadas. [23]
Se ha observado hormesis en varios casos en humanos y animales expuestos a dosis bajas crónicas de radiación ionizante. Los supervivientes de la bomba atómica que recibieron dosis altas mostraron una esperanza de vida más corta y una mayor mortalidad por cáncer, pero los que recibieron dosis bajas tuvieron una mortalidad por cáncer más baja que el promedio japonés. [24]
En Taiwán, se utilizó inadvertidamente acero reciclado contaminado radiológicamente en la construcción de más de 100 edificios de apartamentos, lo que provocó la exposición a largo plazo de 10.000 personas. La tasa de dosis promedio fue de 50 mSv/año y un subconjunto de la población (1.000 personas) recibió una dosis total superior a 4.000 mSv durante diez años. En el modelo lineal sin umbral ampliamente utilizado por los organismos reguladores, las muertes por cáncer esperadas en esta población habrían sido 302, 70 de ellas causadas por la radiación ionizante adicional y el resto causada por la radiación natural de fondo. Sin embargo, la tasa de cáncer observada fue bastante baja: 7 muertes por cáncer, cuando el modelo LNT pronosticaría 232 si no hubieran estado expuestas a la radiación de los materiales de construcción. La hormesis por radiación ionizante parece estar funcionando. [25]
Ningún experimento puede realizarse en perfecto aislamiento. Un grueso blindaje de plomo alrededor de un experimento de dosis químicas para descartar los efectos de la radiación ionizante se construye y se controla rigurosamente en el laboratorio, y ciertamente no en el campo. Lo mismo se aplica a los estudios sobre radiaciones ionizantes. La radiación ionizante se libera cuando una partícula inestable libera radiación, creando dos nuevas sustancias y energía en forma de onda electromagnética . Los materiales resultantes quedan libres para interactuar con cualquier elemento ambiental y la energía liberada también puede usarse como catalizador en otras interacciones de radiación ionizante. [26]
La confusión resultante en el campo de la exposición a dosis bajas (radiación y sustancias químicas) surge de la falta de consideración de este concepto descrito por Mothersill y Seymory. [27]
Los veteranos de la Guerra del Golfo (1991) que padecían los síntomas persistentes de la Enfermedad de la Guerra del Golfo (GWI, por sus siglas en inglés) probablemente estuvieron expuestos al estrés de sustancias químicas tóxicas y/o radiación. [28] Los efectos dañinos ( genotóxicos ) del ADN de tales exposiciones pueden superarse, al menos parcialmente, mediante la vía de reparación por escisión de nucleótidos del ADN (NER). Los linfocitos de los veteranos de GWI mostraron un nivel significativamente elevado de reparación de NER. [28] Se sugirió que este aumento de la capacidad NER en los veteranos expuestos era probablemente una respuesta hormética, es decir, una respuesta protectora inducida resultante de la exposición al campo de batalla. [28]
Una de las áreas donde se ha explorado ampliamente el concepto de hormesis con respecto a su aplicabilidad es el envejecimiento. [29] [30] Dado que la capacidad básica de supervivencia de cualquier sistema biológico depende de su capacidad homeostática , los biogerontólogos propusieron que exponer células y organismos a un estrés leve debería dar como resultado una respuesta adaptativa u hormética con diversos beneficios biológicos. Esta idea tiene evidencia preliminar que muestra que la exposición leve y repetitiva al estrés puede tener efectos antienvejecimiento en modelos de laboratorio. [31] [32] Algunas tensiones leves utilizadas para tales estudios sobre la aplicación de la hormesis en investigaciones e intervenciones sobre el envejecimiento son el choque térmico , la irradiación, los prooxidantes , la hipergravedad y la restricción de alimentos. [31] [32] [33] Estos compuestos que pueden modular las respuestas al estrés en las células se han denominado "hormetinas". [31]
Hormesis sugiere que las sustancias peligrosas tienen beneficios. Existe la preocupación de que los cabilderos hayan aprovechado el concepto para debilitar las regulaciones ambientales de algunas sustancias tóxicas bien conocidas en Estados Unidos. [34]
La hipótesis de la hormesis ha generado la mayor controversia cuando se aplica a las radiaciones ionizantes . Esta hipótesis se llama hormesis por radiación. A efectos de formulación de políticas, el modelo comúnmente aceptado de respuesta a la dosis en radiobiología es el modelo lineal sin umbral (LNT), que supone una dependencia estrictamente lineal entre el riesgo de efectos adversos para la salud inducidos por la radiación y la dosis de radiación, lo que implica que hay No hay dosis segura de radiación para los humanos.
No obstante, muchos países, incluidos la República Checa , Alemania , Austria , Polonia y los Estados Unidos , tienen centros de terapia con radón cuyo principio operativo principal es la suposición de la hormesis de la radiación, o el impacto beneficioso de pequeñas dosis de radiación en la salud humana. Países como Alemania y Austria han impuesto al mismo tiempo normas antinucleares muy estrictas, que han sido calificadas de incoherencia radiofóbica .
El Consejo Nacional de Investigación de los Estados Unidos (parte de la Academia Nacional de Ciencias ), [35] el Consejo Nacional de Protección y Mediciones Radiológicas (un organismo encargado por el Congreso de los Estados Unidos ) [36] y el Comité Científico de las Naciones Unidas sobre los Efectos de la Radiación ionizante Todos coinciden en que no se muestra claramente la hormesis de la radiación, ni tampoco la regla para las dosis de radiación.
Un Consejo Nacional de Mediciones y Protección Radiológica con sede en los Estados Unidos declaró en 2001 que las pruebas de la hormesis radiológica son insuficientes y que las autoridades de protección radiológica deberían seguir aplicando el modelo LNT a efectos de estimación de riesgos. [36]
Un informe de 2005 encargado por la Academia Nacional Francesa concluyó que la evidencia de que la hormesis ocurre en dosis bajas es suficiente y que el LNT debería reconsiderarse como la metodología utilizada para estimar los riesgos de fuentes de radiación de bajo nivel, como los depósitos geológicos profundos de desechos nucleares . [37]
La hormesis sigue siendo en gran medida desconocida para el público, lo que requiere un cambio de política para una posible toxina para considerar el riesgo de exposición de pequeñas dosis. [38]