Una proteína desacopladora ( UCP ) es una proteína de la membrana interna mitocondrial que es un canal o transportador de protones regulado. Por lo tanto, una proteína desacopladora es capaz de disipar el gradiente de protones generado por el bombeo de protones impulsado por NADH desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana mitocondrial. La energía perdida en la disipación del gradiente de protones a través de las UCP no se utiliza para realizar trabajo bioquímico. En cambio, se genera calor. Esto es lo que vincula a las UCP con la termogénesis. Sin embargo, no todos los tipos de UCP están relacionados con la termogénesis. Aunque las UCP2 y UCP3 están estrechamente relacionadas con las UCP1, las UCP2 y UCP3 no afectan las capacidades termorreguladoras de los vertebrados. [1] Las UCP se ubican en la misma membrana que la ATP sintasa , que también es un canal de protones. Por lo tanto, las dos proteínas funcionan en paralelo, una generando calor y la otra generando ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico, el último paso en la fosforilación oxidativa . [2] La respiración mitocondrial está acoplada a la síntesis de ATP (fosforilación de ADP), pero está regulada por UCP. [3] [4] Los UCP pertenecen a la familia de transportadores mitocondriales (SLC25). [5] [6]
Las proteínas desacopladoras desempeñan un papel en la fisiología normal, como en la exposición al frío o la hibernación , porque la energía se utiliza para generar calor (ver termogénesis ) en lugar de producir ATP . Algunas especies de plantas utilizan el calor generado por las proteínas desacopladoras para fines especiales. La col zorrillo oriental , por ejemplo, mantiene la temperatura de sus espigas hasta 20 °C más alta que el ambiente, esparciendo olor y atrayendo insectos que fertilizan las flores. [7] Sin embargo, otras sustancias, como el 2,4-dinitrofenol y el cianuro de carbonilo m-clorofenilhidrazona , también cumplen la misma función desacopladora. El ácido salicílico también es un agente desacoplador (principalmente en plantas) y disminuirá la producción de ATP y aumentará la temperatura corporal si se toma en exceso extremo. [8] Las proteínas desacopladoras aumentan con la hormona tiroidea , la noradrenalina , la epinefrina y la leptina . [9]
Los científicos observaron la actividad termogénica en el tejido adiposo marrón , lo que finalmente condujo al descubrimiento de UCP1, inicialmente conocida como "proteína desacopladora". [3] [4] El tejido marrón reveló niveles elevados de respiración mitocondrial y otra respiración no acoplada a la síntesis de ATP, lo que simbolizaba una fuerte actividad termogénica. [3] [4] UCP1 fue la proteína descubierta responsable de activar una vía de protones que no estaba acoplada a la fosforilación de ADP (normalmente realizada a través de la ATP sintasa ). [3]
Existen cinco homólogos de UCP conocidos en los mamíferos. Si bien cada uno de ellos realiza funciones únicas, varios de ellos desempeñan determinadas funciones. Los homólogos son los siguientes:
La primera proteína desacopladora descubierta, UCP1, se descubrió en los tejidos adiposos marrones de los animales que hibernan y de los pequeños roedores, que proporcionan calor sin escalofríos a estos animales. [3] [4] Estos tejidos adiposos marrones son esenciales para mantener la temperatura corporal de los pequeños roedores, y los estudios con ratones knock out (UCP1) muestran que estos tejidos no funcionan correctamente sin proteínas desacopladoras que funcionen. [3] [4] De hecho, estos estudios revelaron que la aclimatación al frío no es posible para estos ratones knock out, lo que indica que UCP1 es un impulsor esencial de la producción de calor en estos tejidos adiposos marrones. [10] [11]
Se sabe que en otras partes del cuerpo las actividades de las proteínas desacopladoras afectan la temperatura en microambientes. [12] [13] Se cree que esto afecta la actividad de otras proteínas en estas regiones, aunque todavía se requiere investigación para determinar las verdaderas consecuencias de los gradientes de temperatura inducidos por el desacoplamiento dentro de las células. [12]
La estructura de la proteína desacopladora humana 1 UCP1 se ha resuelto mediante microscopía electrónica criogénica. [14] La estructura tiene el pliegue típico de un miembro de la familia SLC25. [5] [6] La UCP1 está bloqueada en un estado citoplasmático abierto por el trifosfato de guanosina de una manera dependiente del pH. [14]
El efecto de UCP2 y UCP3 en las concentraciones de ATP varía dependiendo del tipo de célula. [12] Por ejemplo, las células beta pancreáticas experimentan una disminución en la concentración de ATP con una mayor actividad de UCP2. [12] Esto está asociado con la degeneración celular, la disminución de la secreción de insulina y la diabetes tipo II. [12] [15] Por el contrario, UCP2 en las células del hipocampo y UCP3 en las células musculares estimulan la producción de mitocondrias . [12] [16] El mayor número de mitocondrias aumenta la concentración combinada de ADP y ATP, lo que en realidad resulta en un aumento neto en la concentración de ATP cuando estas proteínas desacopladoras se acoplan (es decir, se inhibe el mecanismo para permitir la fuga de protones). [12] [16]
No se conoce la lista completa de funciones de UCP2 y UCP3. [17] Sin embargo, los estudios indican que estas proteínas están involucradas en un ciclo de retroalimentación negativa que limita la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS). [18] El consenso científico actual establece que UCP2 y UCP3 realizan el transporte de protones solo cuando hay especies de activación presentes. [19] Entre estos activadores se encuentran los ácidos grasos, ROS y ciertos subproductos de ROS que también son reactivos. [18] [19] Por lo tanto, niveles más altos de ROS causan directa e indirectamente una mayor actividad de UCP2 y UCP3. [18] Esto, a su vez, aumenta la fuga de protones de las mitocondrias, lo que reduce la fuerza motriz de protones a través de las membranas mitocondriales, activando la cadena de transporte de electrones. [17] [18] [19] Limitar la fuerza motriz de protones a través de este proceso da como resultado un ciclo de retroalimentación negativa que limita la producción de ROS. [18] En particular, la UCP2 disminuye el potencial transmembrana de las mitocondrias, lo que disminuye la producción de ROS. Por lo tanto, las células cancerosas pueden aumentar la producción de UCP2 en las mitocondrias. [20] Esta teoría está respaldada por estudios independientes que muestran un aumento de la producción de ROS en ratones deficientes en UCP2 y UCP3. [19]
Este proceso es importante para la salud humana, ya que se cree que altas concentraciones de ROS están involucradas en el desarrollo de enfermedades degenerativas. [19]
Al detectar el ARNm asociado , se demostró que UCP2, UCP4 y UCP5 residen en neuronas de todo el sistema nervioso central humano. [22] Estas proteínas desempeñan papeles clave en la función neuronal. [12] Si bien muchos hallazgos de estudios siguen siendo controvertidos, varios hallazgos son ampliamente aceptados. [12]
Por ejemplo, las UCP alteran las concentraciones de calcio libre en la neurona. [12] Las mitocondrias son un sitio importante de almacenamiento de calcio en las neuronas, y la capacidad de almacenamiento aumenta con el potencial a través de las membranas mitocondriales. [12] [23] Por lo tanto, cuando las proteínas desacopladoras reducen el potencial a través de estas membranas, los iones de calcio se liberan al entorno circundante en la neurona. [12] Debido a las altas concentraciones de mitocondrias cerca de las terminales axónicas , esto implica que las UCP juegan un papel en la regulación de las concentraciones de calcio en esta región. [12] Considerando que los iones de calcio juegan un papel importante en la neurotransmisión, los científicos predicen que estas UCP afectan directamente a la neurotransmisión. [12]
Como se mencionó anteriormente, las neuronas del hipocampo experimentan mayores concentraciones de ATP en presencia de estas proteínas desacopladoras. [12] [16] Esto lleva a los científicos a plantear la hipótesis de que las UCP mejoran la plasticidad y la transmisión sináptica. [12]