La distrofia miotónica ( DM ) es un tipo de distrofia muscular , un grupo de trastornos genéticos que causan pérdida muscular progresiva y debilidad . [1] En la DM, los músculos a menudo no pueden relajarse después de la contracción. [1] Otras manifestaciones pueden incluir cataratas , discapacidad intelectual y problemas de conducción cardíaca . [1] [2] En los hombres, puede haber calvicie temprana e infertilidad . [1] Si bien la distrofia miotónica puede ocurrir a cualquier edad, el inicio suele ser entre los 20 y 30 años. [1]
La distrofia miotónica es causada por una mutación genética en uno de dos genes. La mutación del gen DMPK causa la distrofia miotónica tipo 1 (DM1). La mutación del gen CNBP causa el tipo 2 (DM2). [1] La DM se hereda típicamente , siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante , [1] y generalmente empeora con cada generación . [1] Un tipo de DM1 puede ser evidente al nacer. [1] La DM2 es generalmente más leve. [1] El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas . [2]
No existe cura. [3] Los tratamientos pueden incluir aparatos ortopédicos o sillas de ruedas, marcapasos y ventilación con presión positiva no invasiva . [2] Los medicamentos mexiletina o carbamazepina pueden ayudar a relajar los músculos. [2] El dolor, si se presenta, se puede tratar con antidepresivos tricíclicos y medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE). [2]
La distrofia miotónica afecta a aproximadamente 1 de cada 2100 personas, [4] una cifra que durante mucho tiempo se estimó mucho menor (a menudo citada como 1 de cada 8000), lo que refleja que no todos los pacientes presentan síntomas inmediatos y, una vez que los presentan, el tiempo que suele llevar llegar al diagnóstico correcto. [1] Es la forma más común de distrofia muscular que comienza en la edad adulta. [1] Se describió por primera vez en 1909, y la causa subyacente del tipo 1 se determinó en 1992. [2]
La DM provoca debilidad muscular, aparición temprana de cataratas y miotonía , que es una relajación retardada de los músculos después de la contracción. [5] Las cataratas pueden ser una catarata cortical con una apariencia de punto azul o una catarata subcapsular posterior. [6] Otros órganos afectados incluyen el corazón, los pulmones, el tracto gastrointestinal, la piel y el cerebro. [5] También puede ocurrir resistencia a la insulina . [5] Los signos y síntomas varían considerablemente según la gravedad, el fenotipo inusual y la forma (DM1/DM2). [ cita requerida ] La DM1 y la DM2 difieren en lo que respecta a los músculos que afectan, la edad de aparición, la gravedad de la enfermedad y las manifestaciones extramusculares. [5]
La DM1 suele comenzar en los músculos de las manos, los pies, el cuello o la cara. [5] Una manifestación de la debilidad facial es la caída del párpado ( ptosis ). [ cita requerida ] Progresa lentamente para afectar a otros grupos musculares, incluido el corazón. La miotonía tiende a ser más prominente en la DM1 en comparación con la DM2. [5] Otras manifestaciones de la DM1 incluyen problemas con la función ejecutiva (p. ej., organización, concentración, búsqueda de palabras) e hipersomnia . [5] Las anomalías en la actividad eléctrica del corazón son comunes en la DM1 y se manifiestan como arritmias o bloqueos de la conducción . [2] A veces, se produce miocardiopatía dilatada . [2] Los síntomas comienzan en cualquier momento desde el nacimiento hasta la edad adulta. [5] Cuanto antes comience la enfermedad, mayor será la variedad de signos y síntomas posibles. [ cita requerida ] Por lo tanto, se han propuesto varias clasificaciones diagnósticas basadas en la edad de inicio/gravedad de la enfermedad, aunque es probable que las manifestaciones de la DM1 se encuentren en un continuo. [7]
Cuando la DM1 se presenta al nacer, se denomina DM1 congénita. [5] Las manifestaciones que pueden estar presentes al nacer incluyen hipotonía , insuficiencia respiratoria, dificultad para alimentarse y pie zambo ( talipes equinovarus ), cualquiera de las cuales tiende a resolverse en varios años. [5] Durante la infancia, puede producirse deterioro intelectual, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y trastornos del espectro autista (TEA). [5] Pueden producirse problemas gastrointestinales, que pueden ser graves, con manifestaciones que incluyen diarrea, estreñimiento e incontinencia fecal. [5] Los síntomas de la DM1 adulta a menudo se manifiestan durante la adolescencia. [5] La DM1 infantil se puede distinguir como otra categoría de enfermedad, o se puede agrupar con la DM1 congénita o la DM1 de inicio en la infancia. [7] [ cita requerida ]
La DM1 de inicio en la infancia se define como la aparición de síntomas entre los 1 y los 10 años de edad. [5] Las manifestaciones incluyen los mismos síntomas intelectuales y gastrointestinales observados en la DM1 congénita. [5]
La DM2 es generalmente más leve que la DM1, y en general menos personas con DM2 requieren dispositivos de asistencia que las personas con DM1. [8] La DM2 afecta preferentemente a los músculos más cercanos al torso o sobre él, incluidos los flexores del cuello, los flexores de la cadera y los extensores de la cadera. [5] El dolor muscular es prominente en la DM2. [5] Los problemas cardíacos, aunque todavía potencialmente fatales, son menos comunes y graves en la DM2 que en la DM1. [2] Los síntomas comienzan en la adultez temprana o tardía. [5] El inicio congénito grave , que puede ocurrir en la DM1, no se ha observado en la DM2. [8]
La distrofia miotónica (DM) es una enfermedad genética que se hereda con un patrón autosómico dominante , lo que significa que cada hijo de un individuo afectado tiene un 50 % de probabilidades de heredar la enfermedad. La mutación afecta al ADN satélite , que son secuencias de ADN repetidas en tándem que no codifican una proteína. Las repeticiones implicadas en la distrofia miotónica tienen una longitud de 3 o 4 nucleótidos y se clasifican como microsatélites . La enfermedad es consecuencia de un aumento anormal del número de estos microsatélites, denominado expansión de microsatélites.
La expansión de microsatélites responsable de la DM1 es de repeticiones de tripletes de citosina - timina - guanina (CTG), denominada expansión de repetición de trinucleótidos y que clasifica a la DM1 como uno de varios trastornos de repetición de trinucleótidos . Esta expansión se produce al final del gen DMPK , en la región no traducida 3' . DMPK se encuentra en el brazo largo del cromosoma 19. [ 9] [10] DMPK codifica para la proteína quinasa de distrofia miotónica , [11] una proteína expresada predominantemente en el músculo esquelético. [12]
Se considera normal tener entre 5 y 37 repeticiones; entre 38 y 49 repeticiones se considera premutación y, aunque no produzca síntomas, los niños pueden tener una mayor expansión de repeticiones y enfermedad sintomática; [13] más de 50 repeticiones casi invariablemente son sintomáticas, con algunas excepciones señaladas. Las repeticiones más largas suelen estar asociadas con un inicio más temprano y una enfermedad más grave. [14]
Los alelos DMPK con más de 37 repeticiones son inestables y se pueden insertar repeticiones de trinucleótidos adicionales durante la división celular en la mitosis y la meiosis . En consecuencia, los hijos de individuos con premutaciones o mutaciones heredan alelos DMPK que son más largos que sus padres y, por lo tanto, tienen más probabilidades de verse afectados o mostrar un inicio más temprano y una mayor gravedad de la afección, un fenómeno conocido como anticipación . La expansión de repeticiones generalmente se considera una consecuencia de la incorporación de bases adicionales como resultado del deslizamiento de la cadena durante la replicación del ADN o la síntesis de reparación del ADN . [15] Los desalineamientos que ocurren durante la reparación recombinatoria homóloga , la reparación de rotura de doble cadena o durante otros procesos de reparación del ADN probablemente contribuyan a las expansiones de repeticiones de trinucleótidos en DM1. [15] La transmisión paterna de la forma congénita es poco común (13 %), posiblemente debido a presiones de selección contra los espermatozoides con repeticiones expandidas, pero el inicio juvenil o adulto se transmite igualmente de cualquiera de los padres. La anticipación tiende a ser menos grave que en los casos de herencia materna. [ cita requerida ]
El ARN de la región de repetición de trinucleótidos expandida forma bucles de horquilla intranucleoplásmicos debido a la extensa unión de hidrógeno entre los pares de bases CG, y se ha demostrado que estos secuestran el regulador de empalme MBNL1 para formar focos distintivos. [16]
Una forma grave de DM1, la distrofia miotónica congénita, puede aparecer en recién nacidos de madres con DM. La distrofia miotónica congénita también puede heredarse a través del gen paterno, aunque se dice que es relativamente rara. Congénito significa que la afección está presente desde el nacimiento. [8]
La expansión de microsatélites responsable de DM2 es de repeticiones de citosina-citosina-timina-guanina (CCTG), clasificándola como un trastorno de repetición de tetranucleótidos. Esta expansión ocurre en el primer intrón del gen CNBP en el cromosoma 3. [17] [18] [19]
La expansión de repeticiones para DM2 es mucho mayor que para DM1, y varía de 75 a más de 11 000 repeticiones. [17] Al igual que DM1, el tamaño de la matriz de repeticiones de microsatélites se alarga de generación en generación. [5] A diferencia de DM1, no se produce anticipación, ya que el grado de expansión de repeticiones más allá de 75 repeticiones no afecta la edad de aparición o la gravedad de la enfermedad. [5] [13]
La expansión repetida produce una transcripción de ARN que se une a las proteínas de unión al ARN, como MBNL1, como en DM1. [5] Además, la expansión repetida probablemente reduce la expresión de CNBP , cuya pérdida causa toxicidad muscular. [5]
Las mutaciones de DM1 y DM2 provocan la producción de ARN que secuestra las proteínas de unión al ARN, lo que provoca un empalme de ARN desregulado . [5] Este empalme de ARN desregulado es particularmente tóxico para el músculo esquelético , cardíaco y liso . [20] Un ejemplo en DM1 involucra al canal de cloruro ClC-1. [5] El ARN DMPK mutado se une a MBNL1 , lo que hace que el pre-ARNm ClC-1 se empalme en la forma fetal en lugar de la forma adulta. [5] La pérdida funcional del canal de cloruro causa miotonía. [5]
En la DM1, puede haber un aumento de los núcleos centrales, fibras angulares, atrofia de las fibras y grumos picnóticos. [5] Puede haber atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 1. [21] Las fibras musculares muestran signos de degeneración y regeneración. [21] Hay una fibrosis modesta del endomisio . [21]
En la DM2, puede haber variación en los tamaños de las fibras musculares, aunque a menudo no hay anormalidades. [5] Hay atrofia selectiva de las fibras musculares tipo 2. Nuevamente, hay núcleos centrales y cúmulos nucleares. [21]
El diagnóstico de DM1 y DM2 puede ser difícil debido a la gran cantidad de trastornos neuromusculares, la mayoría de los cuales son muy raros. Un estudio encontró que el diagnóstico se realiza un promedio de siete años después del inicio de los síntomas para DM1 y catorce años para DM2. [22] [5]
Como resultado, las personas con múltiples síntomas que pueden explicarse por un trastorno complejo como DM1 o DM2 generalmente serán derivadas por su médico de atención primaria a un neurólogo para el diagnóstico. Dependiendo de la presentación de los síntomas, las personas pueden ser derivadas a varios especialistas médicos, incluidos cardiólogos , oftalmólogos , endocrinólogos y reumatólogos . Además, la presentación clínica se ve oscurecida por el grado de gravedad o la presencia de fenotipos inusuales .
Aunque actualmente no existe cura para la DM y el tratamiento se basa en los síntomas, sigue siendo necesario un diagnóstico preciso para anticipar otros problemas que pueden desarrollarse con el tiempo (por ejemplo, cataratas). Un diagnóstico preciso es importante para ayudar a realizar un seguimiento médico adecuado y controlar los síntomas. Además, se debe ofrecer asesoramiento genético a todas las personas debido al alto riesgo de transmisión. Es importante tener en cuenta los riesgos potencialmente graves de la anestesia , por lo que la presencia de este trastorno debe ser puesta en conocimiento de todos los profesionales médicos.
Existen dos tipos principales de distrofia miotónica. El tipo 1 (DM1), también conocido como enfermedad de Steinert, tiene una forma congénita grave y una forma más leve de inicio en la infancia, así como una forma de inicio en la edad adulta. [23] Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en los músculos faciales, el elevador del párpado superior, el temporal, los esternocleidomastoideos, los músculos distales del antebrazo, los músculos intrínsecos de la mano y los dorsiflexores del tobillo. [24] El tipo 2 (DM2), también conocido como miopatía miotónica proximal (PROMM), es más raro y generalmente se manifiesta con signos y síntomas más leves que la DM1. [8]
Se han descrito otras formas de distrofia miotónica no asociadas con mutaciones genéticas DM1 o DM2. [13] Un caso que se propuso como candidato para la etiqueta "DM3", [25] fue posteriormente caracterizado como una forma inusual de miopatía por cuerpos de inclusión asociada con la enfermedad de Paget y la demencia frontotemporal . [13] [18] [26]
Existen pruebas genéticas, incluidas las pruebas prenatales , para ambas formas confirmadas. Las pruebas moleculares se consideran el estándar de oro para el diagnóstico.
Es posible realizar pruebas durante el embarazo para determinar si un feto está afectado si las pruebas genéticas en una familia han identificado una mutación DMPK. Esto se puede hacer entre las 10 y 12 semanas de gestación mediante un procedimiento llamado muestreo de vellosidades coriónicas (CVS), que implica extraer una pequeña parte de la placenta y analizar el ADN de sus células. También se puede realizar mediante amniocentesis después de las 14 semanas de gestación, extrayendo una pequeña cantidad del líquido amniótico que rodea al bebé y analizando las células del líquido. Cada uno de estos procedimientos tiene un pequeño riesgo de aborto espontáneo asociado y quienes estén interesados en obtener más información deben consultar con su médico o asesor genético. También existe otro procedimiento llamado diagnóstico preimplantacional que permite a una pareja tener un hijo que no esté afectado por la condición genética en su familia. Este procedimiento es experimental y no está ampliamente disponible. Quienes estén interesados en obtener más información sobre este procedimiento deben consultar con su médico o asesor genético.
Es posible realizar pruebas a una persona que corre el riesgo de desarrollar DM1 antes de que presente síntomas para ver si heredó una repetición de trinucleótidos expandida. Esto se denomina prueba predictiva. Las pruebas predictivas no pueden determinar la edad de aparición de los síntomas ni la evolución de la enfermedad. Si el niño no presenta síntomas, no es posible realizar la prueba, con la excepción de los menores emancipados como norma.
Las pruebas electrodiagnósticas (EMG y NCS) pueden detectar los signos eléctricos de miotonía antes de que la miotonía se vuelva perceptible para el individuo afectado. [5]
La biopsia muscular puede revelar daño al músculo, pero los hallazgos generalmente no son específicos y no ayudan mucho al diagnóstico. [5]
Actualmente no existe cura ni tratamiento específico para la distrofia miotónica. El manejo se centra en las complicaciones de la enfermedad, en particular las relacionadas con los pulmones y el corazón, que son potencialmente mortales. [27] Las complicaciones relacionadas con el sistema cardiopulmonar representan el 70% de las muertes por DM1. [13] La función pulmonar comprometida puede, a su vez, contribuir a complicaciones potencialmente mortales durante la anestesia y el embarazo. [27]
Las complicaciones pulmonares son la principal causa de muerte en la DM1, lo que justifica la monitorización de la función pulmonar con pruebas de función pulmonar cada 6 meses. [27] La apnea central del sueño o la apnea obstructiva del sueño pueden causar somnolencia diurna excesiva, y estas personas deben someterse a un estudio del sueño. Se puede ofrecer ventilación no invasiva si existe una anomalía. De lo contrario, existe evidencia del uso de modafinilo como estimulante del sistema nervioso central, aunque una revisión Cochrane ha descrito la evidencia hasta el momento como no concluyente. [ cita requerida ]
Las complicaciones cardíacas son la segunda causa de muerte en la DM1 y, por lo general, no hay síntomas presentes antes de los eventos adversos. [27] Se recomienda a todas las personas afectadas que se realicen un ECG anual o bienal . [27] Puede ser necesaria la inserción de un marcapasos en personas con anomalías de la conducción cardíaca. Mejorar la calidad de vida, que se puede medir mediante cuestionarios específicos [28], también es un objetivo principal de la atención médica.
No existe evidencia de alta calidad para determinar la efectividad y la seguridad de las actividades físicas para las personas que tienen distrofia miotónica. [29] Se requiere más investigación para determinar si el entrenamiento combinado de fuerza y aeróbico a intensidad moderada es seguro para las personas que tienen enfermedades neuromusculares, sin embargo, la combinación de ejercicios aeróbicos y de fuerza puede aumentar la fuerza muscular. [30] [29] El ejercicio aeróbico a través de una bicicleta estática con un ergómetro puede ser seguro y efectivo para mejorar la condición física en personas con DM1. [31] Las deficiencias cardiovasculares y las sensibilidades miotónicas al ejercicio y la temperatura requieren un seguimiento cercano de las personas y educarlas en el autocontrol durante el ejercicio a través de la escala de Borg , monitores de frecuencia cardíaca y otras mediciones de esfuerzo físico. [32]
La debilidad muscular de los dorsiflexores ( dorsiflexión ) dificulta la capacidad de despegar del suelo durante la fase de balanceo de la marcha y las personas pueden adoptar un patrón de marcha en paso a paso [32] o pueden estar indicadas las ortesis de tobillo y pie . [13] Se deben evaluar factores como la función de la mano, la integridad de la piel y la comodidad antes de la prescripción. También se pueden prescribir collarines para la debilidad de los músculos del cuello. [13]
La debilidad de las extremidades superiores e inferiores, las deficiencias visuales y la miotonía pueden hacer que sea necesario utilizar dispositivos de ayuda a la movilidad y equipos de adaptación funcional, como ganchos para botones y esponjas con mango, para optimizar el funcionamiento de las manos. Si se necesitan dispositivos de asistencia y adaptaciones en el hogar, los fisioterapeutas pueden derivar al paciente a uno o más terapeutas ocupacionales para una evaluación más exhaustiva. [13]
La esperanza de vida en la DM1 no congénita de aparición tardía o de aparición en la edad adulta es de alrededor de 50 años, [5] siendo las complicaciones pulmonares la principal causa de muerte, seguidas de las complicaciones cardíacas. [27] La esperanza de vida en la DM2 aún no se ha estudiado. [5]
La prevalencia de DM1 varía de 5 a 20 por 100.000 (1:20.000–1:5000). [5] Hasta 48 por 100.000 (1:2100) de individuos dieron positivo para la mutación de DM1 en Nueva York, aunque no todos estos individuos habrían desarrollado síntomas. [33] Nuevamente en Nueva York, se encontraron premutaciones para DM1 en 191 por 100.000 (1:525). [33] La prevalencia de DM2 no se conoce, pero estudios genéticos estiman que es tan alta como 1:1830. [5] La DM afecta a hombres y mujeres aproximadamente por igual. [ cita requerida ] Aproximadamente 30.000 personas en los Estados Unidos están afectadas. [ cita requerida ] En la mayoría de las poblaciones, la DM1 parece ser más común que la DM2. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el tipo 2 puede ser tan común como el tipo 1 entre las personas en Alemania y Finlandia. [1]
La DM1 es la forma más común de distrofia muscular miotónica diagnosticada en niños, con una prevalencia que varía de 1 por 100.000 en Japón a 3-15 por 100.000 en Europa. [13] La prevalencia puede ser tan alta como 1 en 500 en regiones como Quebec, posiblemente debido al efecto fundador . Se cree que la incidencia de distrofia miotónica congénita es de aproximadamente 1:20.000.
La distrofia miotónica fue descrita por primera vez por un médico alemán, Hans Gustav Wilhelm Steinert , quien publicó por primera vez una serie de seis casos de la enfermedad en 1909. [34] Se habían publicado informes de casos aislados de miotonía anteriormente, incluidos informes de Frederick Eustace Batten y Hans Curschmann, y por lo tanto, la distrofia miotónica tipo 1 a veces se conoce como síndrome de Curschmann-Batten-Steinert. [35] La causa subyacente de la distrofia miotónica tipo 1 se determinó en 1992. [2]
Se ha demostrado que el empalme alterado del canal de cloruro 1 específico del músculo (ClC-1) causa el fenotipo miotónico de DM1 y es reversible en modelos de ratón utilizando antisentido Morfolino para modificar el empalme del ARNm de ClC-1 . [36]
Algunos estudios pequeños han sugerido que la imipramina , la clomipramina y la taurina pueden ser útiles en el tratamiento de la miotonía. [13] Sin embargo, debido a la evidencia débil y los posibles efectos secundarios como las arritmias cardíacas, estos tratamientos rara vez se utilizan. Un estudio reciente en diciembre de 2015 mostró que un antibiótico común aprobado por la FDA, la eritromicina , redujo la miotonía en ratones. [37] Se planean estudios en humanos para la eritromicina. La eritromicina se ha utilizado con éxito en pacientes con problemas gástricos. [38]
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