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Familia de precursores de microARN mir-26

Orígenes

El microARN miR-26 es un ARN pequeño no codificante que participa en la regulación de la expresión génica . La familia miR-26 está compuesta por miR-26a-1, miR-26a-2 y miR-26b ubicados en los cromosomas 3, 12 y 2, respectivamente. [1] El pre-miR-26 con estructura de tallo-bucle se procesa en miR-26 maduro por una serie de enzimas intranucleares e intracitoplasmáticas. El miARN maduro de miR-26a-1 y miR-26a-2 posee la misma secuencia, con la excepción de 2 nucleótidos diferentes en miR-26b maduro. [2] miR-26 parece ser un microARN específico de vertebrados [3] [4] y ahora se ha predicho o validado experimentalmente en muchas especies de vertebrados (MIPF0000043).

Expresiones

La expresión de miR-26 se induce en respuesta a la hipoxia y se regula positivamente durante la diferenciación de las células del músculo liso (SMC) [5] y la neurogénesis . [6] Además, miR-26 se regula negativamente de manera constante en una amplia gama de tumores malignos, como el carcinoma hepatocelular , [7] el carcinoma nasofaríngeo , [8] [9] el cáncer de pulmón , [10] y el cáncer de mama . [11] [12] Por el contrario, miR-26a se sobreexpresa en el glioma de alto grado [13] y el colangiocarcinoma . [14] Se ha informado de una expresión elevada de miR-26b en el tumor hipofisario [15] y el cáncer de vejiga . [16] miR-26 está emergiendo como reguladores críticos en la carcinogénesis y la progresión tumoral al actuar como oncogenes o genes supresores de tumores en varios tipos de cáncer.

Funciones del miR-26a

Diferenciación de células musculares lisas (CML)
Se ha descubierto que el miRNA-26a aumenta significativamente durante la diferenciación de las células musculares lisas y disminuye en la formación de un aneurisma aórtico abdominal (AAA). La inhibición del miRNA-26a acelera la diferenciación de las células musculares lisas y también promueve la apoptosis, al tiempo que inhibe la proliferación y la migración. La sobreexpresión del miRNA-26a atenúa la diferenciación. El microRNA-26a se dirige a la expresión de SMAD-1 y SMAD-4, miembros de la cascada de señalización de la superfamilia TGF-β . La inhibición del miRNA-26a aumenta la expresión génica de SMAD-1 y SMAD-4, mientras que la sobreexpresión inhibe SMAD-1. [5]
Carcinoma hepatocelular
Se ha descubierto que el miR-26a induce la detención del ciclo celular en la fase G1 en células de carcinoma hepatocelular humano, en parte a través de la regulación negativa directa de la ciclina D2 y la ciclina E2 . [17] El miR-26a también suprime directamente la expresión del receptor de estrógeno alfa (Erα). [18] La sobreexpresión de miR-26a produce una regulación negativa tanto de la proliferación celular como del ciclo celular. [18] La administración terapéutica de miR-26a mediante virus adenoasociados (AAV) puede inhibir la formación de células cancerosas al mismo tiempo que induce la apoptosis específica del tumor y proporciona una protección espectacular contra la progresión de la enfermedad sin toxicidad. [17]
Carcinoma nasofaríngeo
El miR-26a se encuentra comúnmente inhibido en muestras y líneas celulares de carcinoma nasofaríngeo . Reprime directamente la expresión del oncogén EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste), [9] que a su vez causa inhibición del crecimiento celular y la progresión del ciclo celular. El miR-26a nuevamente suprime la tumorogénesis en células nasofaríngeas in vivo , con expresión suprimida de c-myc , ciclinas D3 y E2, y quinasas dependientes de ciclina CDK4 y CDK6. La expresión del inhibidor de CDK p14 ARF y p21 CIPI se ve aumentada por el contrario, mediada principalmente por la expresión de EZH2. [9]
Cáncer de mama
Existe una regulación negativa de miR-26a en muestras y líneas celulares de cáncer de mama, y ​​se ha demostrado que antagoniza funcionalmente la carcinogénesis de mama humana . miR-26a regula directamente la expresión de metadherina (MTDH) y EZH2. [12] Además, induce la apoptosis, la inhibición de la formación de colonias y la tumorigénesis de las células de cáncer de mama in vivo . Se ha demostrado que una disminución en la expresión de MTDH y EZH2 está acompañada por un aumento en la apoptosis, mientras que la reexpresión de MTDH revierte parcialmente el efecto proapoptótico de miR-26a. [12]
Cáncer de pulmón
El miR-26a desempeña un papel importante como antioncogén en el mecanismo molecular del cáncer de pulmón humano. La expresión del miR-26a está regulada a la baja en los tejidos de cáncer de pulmón humano en relación con los tejidos normales. Mientras tanto, la sobreexpresión del miR-26a en la línea celular de cáncer de pulmón humano A549 inhibe drásticamente la proliferación celular, bloquea la transición de fase G1/S, induce la apoptosis e inhibe la metástasis y la invasión celular in vitro. El potenciador del homólogo 2 de zeste (EZH2) es un objetivo potencial del miR-26a. [19]
Glioma
El miR-26a podría actuar como un oncogén en la carcinogénesis del glioma . Se ha encontrado sobreexpresado en un subconjunto de gliomas de alto grado y se dirige directamente a la transcripción de PTEN . La sobreexpresión de miR-26a en el glioma resulta principalmente de la amplificación en el locus miR-26a-2, un evento genómico fuertemente asociado con la pérdida monoalélica de PTEN. La represión de PTEN mediada por miR-26a en un modelo de glioma murino mejora la formación de tumores de novo y evita la pérdida de heterocigosidad y del locus PTEN. [13]
Linfoma de Burkitt
El miR-26a desempeña un papel como supresor tumoral potencial en el linfoma inducido por MYC . Se ha descubierto que el miR-26a está regulado a la baja en el linfoma de Burkitt humano primario y en las líneas celulares de linfoma impulsadas por MYC. La expresión ectópica del miR-26a influye en la progresión del ciclo celular al dirigirse al oncogén genuino EZH2 , que es una proteína polycomb y un regulador global de la expresión génica. MYC modula genes importantes para la oncogénesis a través de la desregulación de los miRNA, el miR-26a, contribuye a la linfomagénesis impulsada por MYC. [20]
Colangiocarcinoma humano
El miR-26a promueve el crecimiento del colangiocarcinoma mediante la inhibición de GSK-3β y la posterior activación de β-catenina . Los tejidos y líneas celulares de colangiocarcinoma humano tienen mayores niveles de miR-26a en comparación con las células epiteliales biliares no cancerosas. La sobreexpresión de miR-26a aumenta la proliferación de células de colangiocarcinoma y la formación de colonias in vitro, mientras que la depleción de miR-26 reduce estos parámetros. La sobreexpresión de miR-26a por células de colangiocarcinoma aumenta el crecimiento tumoral en ratones con inmunodeficiencia combinada grave. El ARNm de GSK-3β es un objetivo directo de miR-26a, la reducción de GSK-3β mediada por miR-26a da como resultado la activación de β-catenina y la inducción de varios genes posteriores, incluidos c-Myc , ciclina D1 y receptor activado por proliferador de peroxisoma δ. El agotamiento de β-catenina previene parcialmente la proliferación de células tumorales y la formación de colonias inducidas por miR-26a. [14]
Melanoma
Se propone la sustitución de miR-26a como una posible estrategia terapéutica para el melanoma metastásico . mir-26a está fuertemente regulado a la baja en las células de melanoma en comparación con los melanocitos primarios . El tratamiento de líneas celulares de melanoma con un imitador de miR-26a promovió una muerte rápida y significativa por apoptosis. Se propone que mir-26a promueva esta apoptosis al reprimir la expresión de la proteína BAG4/Silencer of Death Domains (SODD) a través de la unión al 3'UTR de SODD. [21] [1

Funciones del miR-26b

Hipoxia
El miR-26 interviene en las respuestas a los niveles bajos de oxígeno y se ha demostrado que suprime la apoptosis celular en un entorno de hipoxia. Un mecanismo propuesto para esto es la acción directa del miR-26 sobre la proteína proapoptótica BAK1. [22]
Diferenciación neuronal
La expresión de genes que, tras su activación, inducen la diferenciación de células madre neuronales en neuronas es suprimida por un grupo de fosfatasas conocidas como fosfatasas pequeñas del dominio carboxiterminal de la polimerasa II (CTDSP). Junto con otras fosfatasas, las CTDSP forman componentes importantes de un complejo proteico REST (factor de transcripción silenciador del elemento represor 1)/NRSF (factor silenciador restrictivo de neuronas). [6] Este complejo REST/NRSF controla la activación de los genes a su vez responsables del control de la diferenciación de células madre neuronales. Se ha descubierto que el miR-26b, codificado en un intrón del transcrito primario CTDSP2, se dirige a la expresión de CTDSP2 y la reprime. [1] La generación madura de miR-26b se activa durante la neurogénesis y existe un ciclo de retroalimentación negativa inactivo entre miR-26b y CTDSP2 en las células madre neuronales, con inhibición de miR-26b a nivel del precursor. [6]
Carcinoma hepatocelular
Los miR-26a/b funcionan sinérgicamente con sus genes hospedadores, CTDSPL , CTDSP2 y CTDSP1 , para bloquear la transición G1/S activando la proteína pRb en ​​las células de cáncer de hígado MHCC-97L, HepG2 y HuH7 . [23] Los pacientes cuyos tumores tienen una baja expresión de miR-26 tienen una supervivencia general más corta pero una mejor respuesta a la terapia con interferón α que los pacientes cuyos tumores tienen una alta expresión del microARN. [7]
Células epiteliales nasofaríngeas (CNE)
La expresión de miR-26b se reduce más de 38 veces en las células del carcinoma de epitelio nasofaríngeo (CNE) en condiciones de hipoxia inducida por desferrioxamina (DFOM). Los niveles de expresión de miR-26b y de la proteína COX-2 están inversamente correlacionados en las células CNE tratadas con DFOM. La sobreexpresión de miR-26b en las células CNE tratadas con DFOM inhibe la proliferación celular al actuar sobre la COX-2. [8]
Cáncer de mama
El miR-26b desempeña un papel protector en la etiología molecular del cáncer de mama humano al promover la apoptosis. La expresión de miR-26b está disminuida en el cáncer de mama humano y en siete líneas celulares de cáncer de mama humano, MCF7 , HCC1937, MDA-MB-231 , MDA-MB-468 , MDA-MB-453 , BT-549 y BT-474. La sobreexpresión de miR-26b altera la viabilidad y desencadena la apoptosis de las células de cáncer de mama humano MCF7. SLC7A11 se identifica como un objetivo directo de miR-26b y su expresión aumenta notablemente tanto en las líneas celulares de cáncer de mama como en las muestras clínicas. [11]
Cáncer colorrectal
La expresión de miR-26b está significativamente disminuida en la línea de células madre embrionarias HUES-17s y en la línea de células de cáncer colorrectal (CRC) LoVo, en comparación con otras tres líneas de células colorrectales SW480, HT29 y Caco-2 . La sobreexpresión de la expresión de miR-26b por la transfección de miR-26 mimics conduce a la supresión significativa del crecimiento celular y la inducción de apoptosis en células LoVo in vitro, y la inhibición del crecimiento tumoral in vivo. Cuatro genes (TAF12, PTP4A1, CHFR y ALS2CR2) con intersección son los objetivos de miR-26b. Las vías reguladoras de miR-26b están significativamente asociadas con la invasividad y la metástasis de las células de CRC. [24]
Glioma
El miR-26b puede actuar como supresor tumoral en el glioma . Se ha encontrado una expresión de bajo nivel de miR-26b en células de glioma. El nivel de miR-26b está inversamente correlacionado con el grado de glioma. EphA2 es un objetivo directo de miR-26b. La sobreexpresión de miR-26b en células de glioma reprime el nivel endógeno de la proteína EphA2. La expresión ectópica de miR-26b inhibe la proliferación, migración, invasión y mimetismo vasculogénico de las células de glioma humano. [25]
Tumores hipofisarios productores de hormona del crecimiento (GH)
Se ha descubierto que el miR-26b se dirige directamente a la expresión del gen supresor de tumores PTEN y la regula , y sus mutaciones provocan la activación de una vía de señalización PI3K/AKT, una mayor supervivencia celular y el inicio de la oncogénesis . [15] La regulación de PTEN por el miR-26b tiene efectos directos en el comportamiento de los tumores de las células hipofisarias, y la inhibición del miR-26b suprime el crecimiento de tumores hipofisarios en xenoinjertos . Otro microARN, el precursor del microARN miR-128, regula la expresión de un gen BMI1 que suprime los niveles de expresión de PTEN uniéndose a su región promotora. La inhibición de la expresión del miR-26b junto con la regulación positiva del miR-128 suprime la capacidad de formación de colonias y la invasividad de las células tumorales hipofisarias. [15]

Referencias

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