La 3-metilglutaconil-CoA hidratasa , también conocida como MG-CoA hidratasa y AUH , es una enzima ( EC 4.2.1.18) codificada por el gen AUH en el cromosoma 19 . Es miembro de la superfamilia de enoil-CoA hidratasa/isomerasa , pero es el único miembro de esa familia que puede unirse al ARN . No solo se une al ARN, sino que también se ha observado que la AUH participa en la actividad enzimática metabólica , lo que la convierte en una proteína de doble función . [5] Se ha descubierto que las mutaciones de este gen causan una enfermedad llamada acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [6]
La enzima AUH tiene una masa molecular de 32 kDa y el gen AUH consta de 18 exones , tiene 1,7 kb de longitud y se encuentra principalmente en las células del riñón , el músculo esquelético , el corazón , el hígado y el bazo . AUH tiene un pliegue similar al que se encuentra en otros miembros de la familia de enoil-CoA hidratasa/isomerasa; sin embargo, es un hexámero como dímero de trímeros . Además, a diferencia de otros miembros de su familia, la superficie de AUH está cargada positivamente en contraste con la carga negativa que se ve en otras clases. Entre los dos trímeros de la enzima se observaron amplias hendiduras con una carga altamente positiva y residuos de lisina en la hélice alfa H1. Se demostró que estos residuos de lisina son la razón principal por la que la AUH puede unirse al ARN en lugar de a sus contrapartes. [7] Además, se ha descubierto que el estado oligomérico de la AUH depende de si está presente o no ARN. Si el ARN está cerca, la AUH adoptará una forma asimétrica que perderá los ejes de rotación cristalográfica de 3 y 2 veces , debido a la realineación de los ejes internos de 3 veces de los trímeros. Debido a que esta enzima tiene una actividad débil de enoil-CoA hidratasa de cadena corta , la AUH también tiene un sitio activo de hidrasa creado por las hélices alfa H2A-H3 y la hélice H4A 310 de una subunidad, y las hélices alfa H8 y H9 de la subunidad adyacente dentro del mismo trímero. Esta bolsa de sitio activo no se ve afectada por el cambio de estado oligomérico cuando la AUH está en presencia de ARN. [8]
Se considera que AUH cataliza la transformación de 3-metilglutaconil-CoA en 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA en la vía del catabolismo de la leucina . Localizada en las mitocondrias, la AUH es responsable del quinto paso en la vía de degradación de la leucina y las deficiencias en la actividad de esta enzima conducen a un bloqueo metabólico en el que la 3-metilglutaconil-CoA se acumula en la matriz mitocondrial . Además, estas reducciones en la actividad de la enzima conducen a aumentos en el ácido 3-metilglutárico y el ácido 3-hidroxiisovalérico. [9] Otra función de la AUH es que se une a un elemento rico en AU (ARE), que contiene grupos del pentanucleótido AUUUA . Se han encontrado ARE en las regiones 3' no traducidas del ARNm y promueven la degradación del ARNm . Al unirse con ARE, se ha sugerido que AUH desempeña un papel en la supervivencia de las neuronas y la estabilidad de la transcripción . [8] La AUH también es responsable de regular la síntesis de proteínas mitocondriales y es esencial para el metabolismo , la biogénesis , la morfología y la función del ARN mitocondrial. Los niveles reducidos de AUH también conducen a una expansión y crecimiento celular más lentos . Estas funciones permiten a la AUH mostrarnos que podría existir una conexión potencial entre el metabolismo mitocondrial y la regulación genética. Además, los niveles reducidos o sobreexpresados de AUH pueden provocar defectos en la traducción mitocondrial , lo que en última instancia conduce a cambios en la morfología mitocondrial, disminución de la estabilidad del ARN, la biogénesis y la función respiratoria. [10]
La falta de AUH tiene un mayor impacto para el cuerpo humano al causar acuduria 3-metilglutacónica tipo 1, que es un trastorno autosómico recesivo de la degradación de la leucina y su gravedad puede variar desde un retraso en el desarrollo hasta una leucoencefalopatía lentamente progresiva en adultos. Se han observado mutaciones en el gen AUH en 10 sitios diferentes (5 sin sentido , 3 empalmes , 1 deleción de un solo nucleótido y 1 duplicación de un solo nucleótido ) y están presentes en ciertos pacientes que padecen el trastorno. Las eliminaciones de los exones 1 a 3 en el gen sugieren que estos exones son responsables de las características bioquímicas y clínicas de la acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [6] Estas mutaciones causan la deficiencia de 3-metilglutaconil-CoA hidratasa que conduce a la fusión de 3-metilglutaconil-CoA, ácido 3-metilglutárico y ácido 3-hidroxiisovalérico que eventualmente conduce a la acuduria 3-metilglutacónica tipo 1. [10]
Se ha visto que la AUH interactúa con:
Combustible energético: con el tiempo, la mayor parte del Leu se descompone, proporcionando aproximadamente 6,0 kcal/g. Aproximadamente el 60% del Leu ingerido se oxida en unas pocas horas... Cetogénesis: una proporción significativa (40% de una dosis ingerida) se convierte en acetil-CoA y, por lo tanto, contribuye a la síntesis de cetonas, esteroides, ácidos grasos y otros. compuestos
