Proteína de mamíferos hallada en el Homo sapiens
La proteína 2 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad, también conocida como LRP-2 o megalina, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LRP2 . [5] [6] [7]
Función
LRP2 fue identificado como el antígeno de la nefropatía membranosa experimental de ratas (nefritis de Heyman) y originalmente llamado gp330 y posteriormente megalina [8] y más tarde LRP2. LRP2/megalina es un receptor de unión de múltiples ligandos que se encuentra en la membrana plasmática de muchas células epiteliales absortivas. LRP2 es una glicoproteína transmembrana de aproximadamente 600 kDa (4665 aminoácidos) con similitudes estructurales con el receptor de lipoproteína de baja densidad ( LDLR ). [9] LRP2 tiene un motivo NPXY que es el sitio de unión para Dab2 para iniciar la endocitosis mediada por clatrina . [10] LRP2 forma un homodímero que cambia de conformación en respuesta al pH . [11] A pH 7,5 (pH extracelular), LRP2 se considera activo, con los bucles de leucina en una conformación abierta para permitir que los ligandos se unan. [11] A pH endosómicos ácidos , los bucles de leucina colapsan para evitar la unión de ligandos. [11]
LRP2 se expresa en células epiteliales de la tiroides (tirocitos), donde puede servir como receptor para la proteína tiroglobulina (Tg). [12] LRP2 también se expresa en la superficie apical de las células epiteliales en el túbulo proximal del riñón . [9] Se expresa en gran medida en el primer segmento (S1) del túbulo proximal, con una expresión decreciente en el segundo (S2) y tercer segmento (S3) del túbulo proximal. [9] LRP2 también se expresa en podocitos , y la respuesta antigénica a LRP2 en podocitos es la causa principal de la nefritis de Heymann en ratas. [8]
La LRP2/megalina actúa como mediadora de la endocitosis de ligandos, lo que conduce a su degradación en los lisosomas o transcitosis . La LRP2/megalina también puede formar complejos con CUBAM , el complejo de cubilina y amnios . Estos complejos son capaces de reabsorber varias moléculas y pueden ser inhibidos por el maleato de sodio. La LRP2 y la CUBAM son responsables de la captación de la mayoría de las proteínas filtradas que escapan a la barrera de filtración glomerular en el túbulo proximal del riñón. [13] [14] La capacidad endocítica de las células del túbulo proximal está determinada por la función combinada de LRP2, CUBAM y Dab2. [14]
Las células epiteliales del túbulo proximal están altamente polarizadas y tienen una vía endocítica apical robusta, compartimentación subapical y gran capacidad endocítica. [13] Esta vía está mediada por LRP2 y CUBAM, donde Dab2 se une a las colas citoplasmáticas de LRP2 y CUBAM para iniciar la endocitosis recubierta de clatrina. [9] [13] Una vez internalizados, los endosomas liberan sus capas de clatrina y se fusionan con una densa red subapical de túbulos para reciclar los receptores de regreso a la superficie apical. [9] A medida que los endosomas se acidifican, LRP2 libera su carga y sufre un cambio conformacional que colapsa los bolsillos de unión para inhibir la unión de los ligandos a LRP2 en los endosomas. [11] El reciclaje de LRP2 ocurre a partir de vacuolas apicales con endosomas positivos para Rab11a, también conocidos como túbulos apicales densos. [15] Las vesículas se dirigen de nuevo a la membrana plasmática donde LRP2 sufre otro cambio conformacional debido al cambio de pH y se activa de nuevo. [11] [15] Según el modelo cinético de LRP2/megalina, la tasa de reciclaje de la megalina y el retorno a la superficie apical desde los túbulos apicales densos tiene el mayor impacto en la determinación de la capacidad endocítica general de las células del túbulo proximal y la tasa endocítica de LRP2. [15] La fracción de LRP2 en la superficie apical es importante para la capacidad continua de la proteína de reabsorber proteínas filtradas en el túbulo proximal para mantener la robusta capacidad endocítica de estas células. [9] [13] [14]
Importancia clínica
La disfunción en el tráfico endocítico mediado por LRP2 y la capacidad endocítica en el túbulo proximal puede provocar proteinuria de bajo peso molecular , que es un sello distintivo de muchas enfermedades. [13]
Las mutaciones en el gen LRP2 están asociadas con el síndrome de Donnai-Barrow . [16]
La enfermedad de Dent (Dent 1) está asociada con una caída en el nivel de proteína LRP2/megalina en el túbulo proximal sin una disminución detectable en el ARNm , lo que sugiere que la pérdida de ClC-5 , el gen mutado en la enfermedad de Dent, acorta la vida media del receptor LRP2. [17] [18] Se ha descubierto que la pérdida de ClC-5 retrasa la maduración temprana del endosoma en el tráfico de LRP2 en las células del túbulo proximal. [18]
Se ha demostrado que LRP2 desempeña un papel en el desarrollo de la lesión renal aguda (LRA) nefrotóxica al mediar la captación de agentes nefrotóxicos. [19] Sin embargo, no se han realizado más estudios que demuestren la importancia funcional de LRP2 o CUBAM en la progresión de la LRA.
Se ha informado de una disminución en la expresión del receptor LRP2 en modelos animales de enfermedades renales agudas y crónicas. [19]
Interacciones
Se ha demostrado que LRP2 se asocia con las siguientes proteínas en la membrana plasmática/ citosol de las células:
- CUBAM , [9] [13]
- DAB2 , [20]
- DLG4 , [21] [22]
- GIPC1 , [21] [23] [24]
- ITGB1BP1 , [21]
- Proteína asociada al receptor de LDL , [23] [25]
- LDLRAP1 , [26]
- MAGI1 , [27]
- MAPK8IP1 , [21] [24]
- MAPK8IP2 , [21] [24]
- NOS1AP , [21] y
- SYNJ2BP . [21]
Se ha demostrado que LRP2 se une a los siguientes ligandos :
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