Un megacariocito (de mega- 'grande', karyo- ' núcleo celular ' y -cito ' célula ') es una célula grande de la médula ósea con un núcleo lobulado que produce plaquetas sanguíneas (trombocitos), que son necesarias para la coagulación normal . En los humanos, los megacariocitos suelen representar 1 de cada 10.000 células de la médula ósea , pero pueden aumentar en número casi diez veces durante el curso de ciertas enfermedades. [1] Debido a las variaciones en la combinación de formas y la ortografía, los sinónimos incluyen megalocariocito y megacariocito .
En general, los megacariocitos son de 10 a 15 veces más grandes que un glóbulo rojo típico, con un diámetro promedio de 50 a 100 μm. Durante su maduración, el megacariocito aumenta de tamaño y replica su ADN sin citocinesis en un proceso llamado endomitosis . Como resultado, el núcleo del megacariocito puede volverse muy grande y lobulado, lo que, bajo un microscopio óptico, puede dar la falsa impresión de que hay varios núcleos. En algunos casos, el núcleo puede contener hasta 64N de ADN, o 32 copias del complemento normal de ADN en una célula humana.
El citoplasma , al igual que las plaquetas que se desprenden de él, contiene gránulos α y cuerpos densos .
El megacariocito se desarrolla a través del siguiente linaje:
Los megacariocitos se derivan de células precursoras de células madre hematopoyéticas en la médula ósea. Se producen principalmente en el hígado, el riñón, el bazo y la médula ósea. Estas células madre multipotentes viven en los sinusoides de la médula y son capaces de producir todo tipo de células sanguíneas dependiendo de las señales que reciben. La señal principal para la producción de megacariocitos es la trombopoyetina (TPO). La TPO es suficiente pero no absolutamente necesaria [2] para inducir la diferenciación de células progenitoras en la médula ósea hacia un fenotipo final de megacariocito . Otras señales moleculares para la diferenciación de megacariocitos incluyen GM-CSF , IL-3 , IL-6 , IL-11 , quimiocinas ( SDF-1 , FGF-4 ), [3] y eritropoyetina . [4]
La célula finalmente alcanza la etapa de megacariocito y pierde su capacidad de dividirse. Sin embargo, todavía es capaz de replicar su ADN y continuar su desarrollo, volviéndose poliploide . [4] El citoplasma continúa expandiéndose y la cantidad de ADN puede aumentar hasta 64n en humanos y 256n en ratones. Muchas de las características morfológicas de la diferenciación de los megacariocitos pueden recapitularse en células no hematopoyéticas mediante la expresión de la β-tubulina de clase VI (β6) y proporcionan una base mecanicista para comprender estos cambios. [5]
Una vez que la célula ha completado la diferenciación y se ha convertido en un megacariocito maduro, comienza el proceso de producción de plaquetas. El proceso de maduración ocurre a través de la replicación sincrónica endomitótica por la cual el volumen citoplasmático aumenta a medida que el número de cromosomas se multiplica sin división celular. La célula cesa su crecimiento en 4N, 8N o 16N, se vuelve granular y comienza a producir plaquetas. [6] La trombopoyetina desempeña un papel en la inducción del megacariocito para formar pequeños procesos protoplaquetarios. Las plaquetas se mantienen dentro de estas membranas internas dentro del citoplasma de los megacariocitos. Hay dos mecanismos propuestos para la liberación de plaquetas. En un escenario, estos procesos protoplaquetarios se rompen explosivamente para convertirse en plaquetas. [7] Es posible visualizar la liberación espontánea de plaquetas utilizando imágenes de células vivas holotomográficas . Alternativamente, la célula puede formar cintas de plaquetas en los vasos sanguíneos. Las cintas se forman a través de pseudópodos y pueden emitir plaquetas continuamente a la circulación. En cualquiera de los dos casos, cada uno de estos procesos protoplaquetarios puede dar lugar a entre 2000 y 5000 plaquetas nuevas tras su desintegración. En total, 2/3 de estas plaquetas recién producidas permanecerán en circulación, mientras que 1/3 quedarán secuestradas por el bazo. [ cita médica requerida ]
La trombopoyetina (TPO) es una proteína de 353 aminoácidos codificada en el cromosoma 3p 27. La TPO se sintetiza principalmente en el hígado [8], pero puede ser producida por los riñones, los testículos, el cerebro e incluso las células del estroma de la médula ósea. Tiene una alta homología con la eritropoyetina . Es esencial para la formación de una cantidad adecuada de plaquetas.
Después de la gemación de las plaquetas, lo que queda es principalmente el núcleo celular, que atraviesa la barrera de la médula ósea hacia la sangre y es consumido en el pulmón por los macrófagos alveolares .
Las citocinas son señales que utiliza el sistema inmunitario para la comunicación intercelular. Hay muchas citocinas que afectan a los megacariocitos. Algunas citocinas, como IL-3 , IL-6 , IL-11 , LIF , eritropoyetina y trombopoyetina , estimulan la maduración de las células progenitoras megacariocíticas. [9] Otras señales, como PF4 , CXCL5 , CXCL7 y CCL5 , inhiben la formación de plaquetas. [10]
Los megacariocitos son los responsables directos de producir plaquetas, que son necesarias para la formación de un trombo o coágulo sanguíneo. Existen varias enfermedades que son directamente atribuibles a una función anormal de los megacariocitos o de las plaquetas. [11]
La trombocitemia esencial (TE) es un trastorno que se caracteriza por un número elevado de plaquetas circulantes. La enfermedad se presenta en 1-2 por cada 100.000 personas. Los requisitos de la OMS para el diagnóstico en 2016 incluyen > 450.000 plaquetas/μL de sangre (lo normal es de 150.000 a 400.000) y hallazgos característicos en una biopsia de médula ósea . Algunas de las consecuencias de tener un número tan elevado de plaquetas incluyen trombosis o coágulos en los vasos sanguíneos. Los trombos se forman con mayor frecuencia en las arterias que en las venas. Parece irónico que tener recuentos de plaquetas superiores a 1.000.000 de plaquetas/μL pueda provocar eventos hemorrágicos . [12] Aproximadamente la mitad de los casos de TE se deben a una mutación en la proteína JAK2 , un miembro de la vía de señalización JAK-STAT . [13] Esta mutación induce una señal proliferativa no regulada del receptor de trombopoyetina (TPO) en ausencia de TPO, lo que provoca la expansión clonal de las células de la médula ósea, especialmente de los megacariocitos. El riesgo de transformación a leucemia en este trastorno es bajo. El tratamiento primario consiste en anagrelida o hidroxiurea para reducir los niveles de plaquetas.
La trombocitopenia amegacariocítica congénita (CAMT) es un trastorno hereditario poco común . Las manifestaciones principales son trombocitopenia y megacariocitopenia, es decir, bajo número de plaquetas y megacariocitos. Hay una ausencia de megacariocitos en la médula ósea sin anomalías físicas asociadas. [14] La causa de este trastorno parece ser una mutación en el gen del receptor de TPO, c-mpl , a pesar de los altos niveles de TPO sérica. [15] [16] Además, puede haber anomalías en el sistema nervioso central, incluido el cerebro y el cerebelo , que podrían causar síntomas. [15] El tratamiento primario para la CAMT es el trasplante de médula ósea .
El trasplante de médula ósea o de células madre es el único remedio para esta enfermedad genética. Se requieren transfusiones frecuentes de plaquetas para evitar que el paciente muera desangrado hasta que se complete el trasplante, aunque no siempre es así.
No parece haber ningún recurso genérico para pacientes de CAMT en la web y esto posiblemente se deba a la rareza de la enfermedad.
En 1906, James Homer Wright proporcionó evidencia de que los megacariocitos dan lugar a las plaquetas sanguíneas. [17]
Kelemen fue el primero en acuñar el término " trombopoyetina " para describir la sustancia humoral responsable de la producción de plaquetas. [18]