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Anestesia mediada por membrana

La anestesia mediada por membrana o anestesia (UK) es un mecanismo de acción que implica que un anestésico ejerza sus efectos a través de la membrana lipídica. Existen mecanismos establecidos tanto para los anestésicos generales como para los locales. [1] [2] El sitio de unión del anestésico se encuentra dentro de los lípidos ordenados y la unión altera la función del lípido ordenado. Consulte Teorías de la acción de los anestésicos generales para obtener una discusión más amplia de los mecanismos puramente teóricos.

Anestésicos generales

Los anestésicos inhalados se dividen en la membrana y alteran la función de los lípidos ordenados. [3] Las membranas, al igual que las proteínas, están compuestas de regiones ordenadas y desordenadas. [4] La región ordenada de la membrana contiene un sitio de unión de palmitato que impulsa la asociación de proteínas palmitoiladas a grupos de lípidos GM1 (a veces denominados balsas lipídicas ). La unión del palmitato a las balsas lipídicas regula la afinidad de la mayoría de las proteínas por las balsas lipídicas. [5]

El anestésico (naranja) se muestra compitiendo con los palmitatos (azul) de una proteína palmitoilada (verde). El desplazamiento de la proteína de los lípidos ordenados en la membrana (gris) hace que la proteína sea sensible al anestésico. El sitio del palmitato es selectivo y tiene una estructura similar a la de una proteína a pesar de estar compuesto de lípidos.

Los anestésicos inhalados se dividen en la membrana lipídica e interrumpen la unión del palmitato a los lípidos GM1 (véase la figura). El anestésico se une a un sitio específico del palmitato de forma inespecífica. Los grupos de lípidos GM1 persisten, pero pierden su capacidad de unirse a las proteínas palmitoiladas. [6]

PLD2

La fosfolipasa D2 (PLD2) es una proteína palmitoilada que se activa mediante la presentación del sustrato . [7] Los anestésicos hacen que la PLD2 se mueva desde los lípidos GM1, donde carece de acceso a su sustrato, a un dominio PIP2 que tiene abundante sustrato PLD2. [8] Los animales con PLD2 genéticamente depletada fueron significativamente resistentes a los anestésicos. Los anestésicos xenón, cloroformo, isoflurano y propofol activan la PLD en células cultivadas.

TREK-1

El canal de potasio relacionado con Twik ( TREK-1 ) se localiza en lípidos ordenados a través de su interacción con PLD2. El desplazamiento del complejo de los lípidos GM1 hace que el complejo se mueva hacia grupos. El producto de PLD2, el ácido fosfatídico (PA), activa directamente a TREK-1. [9] Se demostró que la sensibilidad anestésica de TREK-1 se produce a través de PLD2, y la sensibilidad podría transferirse a TRAAK, un canal que de otro modo no sería sensible a los anestésicos. [10]

GABAAR

El mecanismo mediado por la membrana aún se está investigando. No obstante, la subunidad gamma del receptor GABA está palmitoilada y la subunidad alfa se une a PIP2. Cuando el agonista GABA se une al receptor GABA, provoca una translocación a lípidos diluidos cerca de PIP2. [11] Por lo tanto, la alteración anestésica de la localización mediada por palmitato debería hacer que el canal se mueva de la misma manera que un agonista, pero esto aún no se ha confirmado.

Endocitosis

La endocitosis ayuda a regular el tiempo que un canal iónico pasa en la superficie de la membrana. Los lípidos GM1 son el sitio de endocitosis. Los anestésicos hidroxicloroquina, tetracaína y lidocaína bloquearon la entrada de la proteína palmitoilada en la vía endocítica. [12] Al bloquear el acceso a los lípidos GM1, los anestésicos bloquean el acceso a la endocitosis a través de un mecanismo mediado por la membrana.

Anestésicos locales

Los anestésicos locales alteran los dominios lipídicos ordenados y esto puede hacer que PLD2 abandone una balsa lipídica. [13] También alteran las interacciones de proteínas con PIP2. [14]

Historia

Hace más de 100 años se propuso una teoría unificadora de la anestesia basada en el coeficiente de partición del aceite. En los años 70, este concepto se amplió a la alteración de la partición de lípidos. [15] La partición en sí es una parte integral de la formación de los dominios ordenados en la membrana, y el mecanismo propuesto es muy cercano al pensamiento actual, pero la partición en sí no es el objetivo de los anestésicos. En concentración clínica, los anestésicos no inhiben la partición de lípidos. [16] Más bien, inhiben el orden dentro de la partición y/o compiten por el sitio de unión del palmitato. No obstante, varias de las primeras ideas conceptuales sobre cómo la alteración de la partición de lípidos podría afectar a un canal iónico tienen mérito.

Referencias

  1. ^ Pavel, MA; Petersen, EN; Wang, H; Lerner, RA; Hansen, SB (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (24): 13757–13766. Bibcode :2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC  7306821 . PMID  32467161.
  2. ^ Pavel, MA; Chung, HW; Petersen, EN; Hansen, SB (octubre de 2019). "Mecanismo polimodal para la inhibición del canal de K+ relacionado con TWIK por anestésico local". Anestesia y analgesia . 129 (4): 973–982. doi : 10.1213/ANE.0000000000004216 . PMID  31124840. S2CID  163166750.
  3. ^ Pavel, MA; Petersen, EN; Wang, H; Lerner, RA; Hansen, SB (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (24): 13757–13766. Bibcode :2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161. 
  4. ^ Sezgin, E; Levental, I; Mayor, S; Eggeling, C (junio de 2017). "El misterio de la organización de la membrana: composición, regulación y funciones de las balsas lipídicas". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 18 (6): 361–374. doi :10.1038/nrm.2017.16. PMC 5500228 . PMID  28356571. 
  5. ^ Levental, I; Lingwood, D; Grzybek, M; Coskun, U; Simons, K (21 de diciembre de 2010). "La palmitoilación regula la afinidad de la balsa para la mayoría de las proteínas balsa integrales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (51): 22050–4. Bibcode :2010PNAS..10722050L. doi : 10.1073/pnas.1016184107 . PMC 3009825 . PMID  21131568. 
  6. ^ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (1 de enero de 2020). "Interrupción de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de activación de fuerza y ​​anestésica de los canales TREK-1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. PMC 6907892 . PMID  31672538. 
  7. ^ Petersen, EN; Chung, HW; Nayebosadri, A; Hansen, SB (15 de diciembre de 2016). "La disrupción cinética de las balsas lipídicas es un mecanosensor para la fosfolipasa D". Nature Communications . 7 : 13873. Bibcode :2016NatCo...713873P. doi :10.1038/ncomms13873. PMC 5171650 . PMID  27976674. 
  8. ^ Petersen, EN; Pavel, MA; Wang, H; Hansen, SB (1 de enero de 2020). "Interrupción de la localización mediada por palmitato; una vía compartida de activación de fuerza y ​​anestésica de los canales TREK-1". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1862 (1): 183091. doi :10.1016/j.bbamem.2019.183091. PMC 6907892 . PMID  31672538. 
  9. ^ Comoglio, Y; Levitz, J; Kienzler, MA; Lesage, F; Isacoff, EY; Sandoz, G (16 de septiembre de 2014). "La fosfolipasa D2 regula específicamente los canales de potasio TREK a través de la interacción directa y la producción local de ácido fosfatídico". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (37): 13547–52. Bibcode :2014PNAS..11113547C. doi : 10.1073/pnas.1407160111 . PMC 4169921 . PMID  25197053. 
  10. ^ Pavel, MA; Petersen, EN; Wang, H; Lerner, RA; Hansen, SB (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (24): 13757–13766. Bibcode :2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161. 
  11. ^ Yuan, Zixuan; Pavel, Mahmud Arif; Hansen, Scott B. (29 de abril de 2024), GABA y el colesterol astrocítico determinan el entorno lipídico del receptor GABA en neuronas corticales cultivadas , doi : 10.1101/2024.04.26.591395, PMC 11092523 
  12. ^ Yuan, Z; Pavel, MA; Wang, H; Kwachukwu, JC; Mediouni, S; Jablonski, JA; Nettles, KW; Reddy, CB; Valente, ST; Hansen, SB (14 de septiembre de 2022). "La hidroxicloroquina bloquea la entrada del SARS-CoV-2 en la vía endocítica en un cultivo de células de mamíferos". Communications Biology . 5 (1): 958. doi :10.1038/s42003-022-03841-8. PMC 9472185 . PMID  36104427. 
  13. ^ Pavel, MA; Chung, HW; Petersen, EN; Hansen, SB (octubre de 2019). "Mecanismo polimodal para la inhibición del canal de K+ relacionado con TWIK por anestésico local". Anestesia y analgesia . 129 (4): 973–982. doi : 10.1213/ANE.0000000000004216 . PMID  31124840. S2CID  163166750.
  14. ^ Yuan, Z; Pavel, MA; Wang, H; Kwachukwu, JC; Mediouni, S; Jablonski, JA; Nettles, KW; Reddy, CB; Valente, ST; Hansen, SB (14 de septiembre de 2022). "La hidroxicloroquina bloquea la entrada del SARS-CoV-2 en la vía endocítica en un cultivo de células de mamíferos". Communications Biology . 5 (1): 958. doi :10.1038/s42003-022-03841-8. PMC 9472185 . PMID  36104427. 
  15. ^ Trudell, JR (enero de 1977). "Una teoría unitaria de la anestesia basada en separaciones de fases laterales en las membranas nerviosas". Anestesiología . 46 (1): 5–10. doi : 10.1097/00000542-197701000-00003 . PMID  12686. S2CID  24107213.
  16. ^ Pavel, MA; Petersen, EN; Wang, H; Lerner, RA; Hansen, SB (16 de junio de 2020). "Estudios sobre el mecanismo de la anestesia general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 117 (24): 13757–13766. Bibcode :2020PNAS..11713757P. doi : 10.1073/pnas.2004259117 . PMC 7306821 . PMID  32467161.