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Palmitoilación

En la palmitoilación, se agrega un grupo palmitoilo (derivado del ácido palmítico , en la foto de arriba).
Palmitoilación de un residuo de cisteína.
La palmitoilación izquierda (rojo) ancla Ankyrin G a la membrana plasmática. Derecha de cerca. Residuo de palmitilo en amarillo.
La palmitoilación de gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas [1]

La palmitoilación es la unión covalente de ácidos grasos , como el ácido palmítico , a residuos de cisteína ( S -palmitoilación) y, menos frecuentemente, a serina y treonina ( O -palmitoilación) de proteínas, que normalmente son proteínas de membrana . [2] La función precisa de la palmitoilación depende de la proteína particular que se considere. La palmitoilación mejora la hidrofobicidad de las proteínas y contribuye a su asociación con la membrana. La palmitoilación también parece desempeñar un papel importante en el tráfico subcelular de proteínas entre compartimentos de membrana, [3] así como en la modulación de las interacciones proteína-proteína . [4] A diferencia de la prenilación y la miristoilación , la palmitoilación suele ser reversible (porque el enlace entre el ácido palmítico y la proteína suele ser un enlace tioéster ). La reacción inversa en células de mamíferos es catalizada por acil-proteína tioesterasas (APT) en el citosol y palmitoil proteína tioesterasas en los lisosomas . Debido a que la palmitoilación es un proceso dinámico postraduccional, se cree que la célula la emplea para alterar la localización subcelular, las interacciones proteína-proteína o las capacidades de unión de una proteína.

Un ejemplo de una proteína que sufre palmitoilación es la hemaglutinina , una glicoproteína de membrana utilizada por la influenza para unirse a los receptores de la célula huésped. [5] En los últimos años se han caracterizado los ciclos de palmitoilación de una amplia gama de enzimas , incluidas H-Ras , Gsα , el receptor β2-adrenérgico y la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación participan en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor. [6]

Mecanismo

La S-palmitoilación generalmente la realizan proteínas con el dominio DHHC . Existen excepciones en reacciones no enzimáticas. La acilproteína tioesterasa (APT) cataliza la reacción inversa. [7] Otros grupos acilo como el estearato (C18:0) u oleato (C18:1) también se aceptan con frecuencia, más aún en proteínas vegetales y virales, lo que hace que la S-acilación sea un nombre más útil. [8] [9]

Se han determinado varias estructuras del dominio DHHC mediante cristalografía de rayos X. Contiene una tríada catalítica dispuesta linealmente de Asp153, His154 y Cys156. Funciona según un mecanismo de ping-pong , donde la cisteína ataca la acil-CoA para formar un DHHC S-acilado, y luego el grupo acilo se transfiere al sustrato. Las enzimas DHHR existen y (al igual que algunas enzimas DHHC) pueden utilizar un mecanismo complejo ternario . [10]

Un inhibidor de la S-palmitoilación por DHHC es el 2-bromopalmitato (2-BP). 2-BP es un inhibidor no específico que también detiene muchas otras enzimas procesadoras de lípidos. [7]

El palmitoiloma

Un metanálisis de 15 estudios produjo un compendio de aproximadamente 2000 proteínas de mamíferos palmitoiladas. Las asociaciones más altas del palmitoiloma son con cánceres y trastornos del sistema nervioso . Aproximadamente el 40% de las proteínas sinápticas se encontraron en el palmitoiloma. [11]

función biológica

Presentación del sustrato

La palmitoilación media la afinidad de una proteína por las balsas lipídicas y facilita la agrupación de proteínas. [12] La agrupación puede aumentar la proximidad de dos moléculas. Alternativamente, la agrupación puede secuestrar una proteína de un sustrato. Por ejemplo, la palmitoilación de la fosfolipasa D (PLD) secuestra la enzima de su sustrato fosfatidilcolina. Cuando los niveles de colesterol disminuyen o los niveles de PIP2 aumentan, la localización mediada por palmitato se altera, la enzima viaja a PIP2 donde encuentra su sustrato y se activa mediante la presentación del sustrato . [13] [14] [15]

Anestesia general

La palmitoilación es necesaria para la inactivación de los canales de potasio que inducen la anestesia y la localización de GABAAR en las sinapsis. Los anestésicos compiten con el palmitato en los lípidos ordenados y esta liberación da lugar a un componente de la anestesia mediada por membrana . Por ejemplo, el canal de anestesia TREK-1 se activa mediante el desplazamiento anestésico de los lípidos GM1. [16] El sitio de palmitoilación es específico para palmitato sobre prenilación; sin embargo, los anestésicos parecen competir de manera no específica. Esta competencia no selectiva del anestésico con el palmitato probablemente da lugar a la correlación de Myer-Overton .

Formación de sinapsis

Los científicos han apreciado la importancia de unir largas cadenas hidrofóbicas a proteínas específicas en las vías de señalización celular. Un buen ejemplo de su importancia está en la agrupación de proteínas en la sinapsis. Un mediador importante de la agrupación de proteínas en la sinapsis es la proteína de densidad postsináptica (95 kD) PSD-95 . Cuando esta proteína está palmitoilada, queda restringida a la membrana. Esta restricción a la membrana le permite unirse y agrupar canales iónicos en la membrana postsináptica . Además, en la neurona presináptica, la palmitoilación de SNAP-25 lo dirige a dividirse en la membrana celular [17] y permite que el complejo SNARE se disocia durante la fusión de vesículas. Esto proporciona un papel a la palmitoilación en la regulación de la liberación de neurotransmisores . [18]

La palmitoilación de delta catenina parece coordinar cambios dependientes de la actividad en las moléculas de adhesión sináptica, la estructura de las sinapsis y las localizaciones de los receptores que participan en la formación de la memoria. [19]

Se ha informado que la palmitoilación de gefirina influye en las sinapsis GABAérgicas . [1]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Dejanovic B, Semtner M, Ebert S, Lamkemeyer T, Neuser F, Lüscher B, Meier JC, Schwarz G (julio de 2014). "La palmitoilación de gefirina controla la agrupación de receptores y la plasticidad de las sinapsis GABAérgicas". Más biología . 12 (7): e1001908. doi : 10.1371/journal.pbio.1001908 . PMC  4099074 . PMID  25025157.
  2. ^ Linder, ME, "Modificación reversible de proteínas con ácidos grasos unidos a tioéster", Lipidación de proteínas , F. Tamanoi y DS Sigman, eds., págs. 215-40 (San Diego, CA: Academic Press, 2000).
  3. ^ Rocks O, Peyker A, Kahms M, Verveer PJ, Koerner C, Lumbierres M, Kuhlmann J, Waldmann H, Wittinghofer A, Bastiaens PI (2005). "Un ciclo de acilación regula la localización y actividad de las isoformas de Ras palmitoiladas". Ciencia . 307 (5716): 1746-1752. Código bibliográfico : 2005 Ciencia... 307.1746R. doi : 10.1126/ciencia.1105654. PMID  15705808. S2CID  12408991.
  4. ^ Basu, J., "Palmitilación de proteínas y modulación dinámica de la función de las proteínas", Current Science , vol. 87, núm. 2, págs. 212-17 (25 de julio de 2004), http://www.ias.ac.in/currsci/jul252004/contents.htm
  5. ^ Palese, Peter; García-Sastre, Adolfo (1999). "VIRUS DE LA INFLUENZA (ORTHOMYXOVIRIDAE) | Biología molecular". Enciclopedia de Virología . págs. 830–836. doi :10.1006/rwvi.1999.0157. ISBN 9780122270307. Archivado desde el original el 12 de septiembre de 2012.
  6. ^ Muro, MA; Coleman, DE; Lee, E; Íñiguez-Lluhí, JA; Posner, Licenciatura en Letras; Gilman, AG; Sprang, SR (15 de diciembre de 1995). "La estructura del heterotrímero de proteína G Gi alfa 1 beta 1 gamma 2". Celúla . 83 (6): 1047–58. doi : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . PMID  8521505.
  7. ^ ab Lanyon-Hogg, T., Faronato, M., Serwa, RA y Tate, EW (2017). Acilación dinámica de proteínas: nuevos sustratos, mecanismos y objetivos farmacológicos. Tendencias en ciencias bioquímicas, 42 (7), 566–581. doi:10.1016/j.tibs.2017.04.004
  8. ^ Li, Y; Qi, B (2017). "Progreso hacia la comprensión de la acilación de la proteína S: prospectiva en plantas". Fronteras en la ciencia vegetal . 8 : 346. doi : 10.3389/fpls.2017.00346 . PMC 5364179 . PMID  28392791. 
  9. ^ "Proteolípidos - proteínas modificadas por unión covalente a lípidos - proteínas N-miristoiladas, S-palmitoiladas, preniladas, grelina, proteínas hedgehog". www.lipidmaps.org.co.uk . Consultado el 19 de julio de 2021 .
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Otras lecturas

enlaces externos