La matrilisina, también conocida como metaloproteinasa de matriz-7 (MMP-7), proteasa de bomba 1 (PUMP-1) o metaloproteinasa uterina , es una enzima en humanos que está codificada por el gen MMP7 . [5] La enzima ( EC 3.4.24.23) también se conoce como matrina , metaloproteinasa putativa (o puntuada)-1 , bomba de metaloproteinasa de matriz 1 , proteinasa PUMP-1 , PUMP , bomba de metaloproteinasa-1 , metaloproteinasa putativa , MMP ). [6] [7] [8] [9] La MMP-7 humana tiene un peso molecular de alrededor de 30 kDa. [10]
La matrilisina fue descubierta por Sellers y Woessner en el útero de la rata en 1988. [11] El ADN complementario (ADNc) de la MMP7 humana fue aislado en 1988 por Muller et al. [12] La MMP7 es un miembro de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) que consiste en endopeptidasas dependientes de zinc relacionadas estructuralmente . La función principal de la MMP7 escindida/activada es descomponer la matriz extracelular degradando macromoléculas que incluyen caseína, gelatinas de tipo I, II, IV y V , fibronectina y proteoglicano . [12] [13]
La MMP7 humana se encuentra en el cromosoma 11 q22.3. Los genes de la MMP se agrupan en la región q del cromosoma 11 humano, incluidos los genes de la matrilisina, la colagenasa-1, la estromelisina 1, la estromelisina-2 y la metaloelastasa . Consta de 267 aminoácidos. El ADNc de la MMP7 es 49% homólogo a la estromelisina-1. [12] En comparación con otros miembros de la familia de las MMP, la MMP7 no tiene un dominio proteico C-terminal. [14]
El promotor de la MMP7 humana contiene una caja TATA, un sitio de proteína activadora 1 (AP-1) y dos proteínas de unión al potenciador A 2 (PEA-3) del poliomavirus invertido. El motivo de unión AP-1/PEA-3 es necesario y esencial para que la MMP7 responda a factores de crecimiento, oncogenes y éster de forbol. Además, la PEA y AP-1 son necesarias para las construcciones del reportero Matrilisina/CAT inducidas por el promotor tumoral 12-O-tetradecanoulforbol-13-acetato (TPA) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Además, se encontró que la expresión de alto nivel de AP-1 y sus proteínas de unión estaba asociada con Ki-Ras mutante, lo que sugiere que la alta expresión de matrilisina en células activadas por Ras depende de AP-1. [12]
La expresión de MMP7 está regulada por la vía de señalización Wnt/β catenina y mediada por el factor de crecimiento de transformación β (TGF-β). El TGF-β estimula la matriz extracelular y suprime el nivel de estado estable de MMP7, los ARNm de estromelisina y la secreción de zimógenos. Las isoformas de TGF-β inhiben el ARNm y la proteína de MMP7 en el endometrio humano a través de la vía mediada por progesterona. Sin embargo, se observaron los efectos opuestos de TGF-β sobre MMP7 entre las células transformadas. En las líneas celulares de glioma humano y la línea celular II-4 de carcinoma de células escamosas humano, TGF-β estimula la expresión del ARNm y las proteínas de MMP7 y facilita el comportamiento invasivo de las células. [15]
La región promotora del gen MMP7 humano contiene dos o más sitios homólogos a las secuencias de unión de NR-IL6, lo que indica que MMP7 puede unirse a IL-1 e IL-6. Además, el nivel de ARNm de MMP7 aumenta después del tratamiento con factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e IL-1 β en células mesangiales humanas. [12]
La MMP7 se expresa comúnmente en células epiteliales, incluido el epitelio ductal de las glándulas exocrinas de la piel, las glándulas salivales, el páncreas, el epitelio glandular del intestino y los órganos reproductivos, el hígado y la mama. Además, la MMP7 se expresa en gran medida en la superficie luminal de las glándulas displásicas en los cánceres colorrectales humanos. [13]
Una proteína MMP7 está unida por cuatro iones metálicos, entre ellos un ion de zinc catalítico, un ion de zinc estructural y dos iones de calcio. El ion de zinc catalítico se une a tres residuos de His en la región HEXGHXXGXXH en tetracoordinación. La unión del ion de calcio juega un papel importante en la estabilización de la estructura secundaria. MMP7 tiene un bolsillo de unión al sustrato hidrofóbico poco profundo. A diferencia de MMP9, que tiene la bisagra más larga, MMP7 carece de hemopexina y no tiene bisagra. En cambio, MMP7 contiene un dominio variable similar a la hemopexina C-terminal que facilita la especificidad del sustrato. [15] La proteína de MMP7 se secreta como zimógeno. La prodominio de MMP7 contiene una secuencia PRCGXPD de "interruptor de cisteína" altamente conservada de aproximadamente 9 kD cerca del C-terminal que contiene residuos de cisteína. Los residuos de cisteína se unen al zinc catalítico manteniendo la proteína latente. La disociación de la coordinación cisteína-zinc comienza con la escisión de los primeros 30 aminoácidos del prodominio, lo que conduce a un cambio de conformación y, posteriormente, a la autoproteólisis y la escisión de todo el prodominio en el sitio Glu-Tyr. Según Woessner et al., el Mr de MMP7 es de 28.000 para la forma latente y de 19.000 Mr para la forma activa después de la escisión de su prodominio. [12]
La promatrililisina (Pro-MMP7) se convierte de la forma latente a la forma activa por acción de las endoproteinasas y la plasmina. La plasmina se escinde en el sitio reconocible para la tripsina y se considera el activador fisiológico más posible. In vitro, la plasmina puede activar la pro-MMP7 hasta el 50% de su actividad total. Además, los investigadores utilizaron pro-MMP7 recombinante activado y sustratos purificados para investigar la actividad proteolítica de la MMp7 in vitro y descubrieron que la MMP7 escinde muchos sustratos proteicos, incluidos principalmente componentes de la matriz extracelular, proMMP y proteínas no matriciales. La MMP7 escinde la glicoproteína entactina que une la laminina y el colágeno IV aproximadamente entre 100 y 600 veces más rápido que la colagenasa-1. Además, la MMP7 puede activar otras MMP. La MMP7 y la APMA activadas pueden aumentar la actividad de la colagenasa-1, y la MMP7 también puede convertir la progelatinasa A latente en su forma activa. [12]
Las proteínas de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMP) están implicadas en la degradación de la matriz extracelular en procesos fisiológicos normales, como el desarrollo embrionario , la reproducción y la remodelación tisular, así como en procesos patológicos, como la artritis y la metástasis . La mayoría de las MMP se secretan como proproteínas inactivas que se activan cuando son escindidas por proteinasas extracelulares . La enzima codificada por este gen degrada proteoglicanos , fibronectina , elastina y caseína y se diferencia de la mayoría de los miembros de la familia MMP en que carece de un dominio proteico C-terminal conservado . La enzima está implicada en la cicatrización de heridas , y estudios en ratones sugieren que regula la actividad de las defensinas en la mucosa intestinal . [16]
La MMP7 fue caracterizada inicialmente por Woessner et al. Digiere componentes de la matriz extracelular, escinde la cadena α 2 (I) de gelatina más rápidamente y digiere la cadena B de insulina en Ala 14 -Leu y Tyr 16 -Leu, y no tiene acción sobre los tipos de colágeno I, II, IV, V. El pH óptimo de la MMP7 es 7 y el pI es 5,9. La MMP4 es inhibida por la α 2-macroglobulina y el TIMP. [11] La inhibición de la actividad de la MMP7 depende comúnmente de agentes quelantes de metales, incluidos el EDTA y la 1,10-fenantrolina, especialmente la quelación con zinc. Por lo tanto, la selectividad de la inhibición de la MMP7 es un desafío ya que casi todos los miembros de la familia de las MMP contienen dominios catalíticos con sitios de unión al zinc. El TIMP-1 y el 2 se unen de forma no covalente a la MMP7 activa en el sitio catalítico, inhibiendo la actividad de la MMP7. La MMP7 activada también puede escindir los propéptidos de proMMP2 y proMMP9 para facilitar la invasión tumoral. [17]
Quondamatteo et al. realizaron tinciones inmunohistoquímicas de MMP7 y localizaron MMP7 en el desarrollo temprano del hígado humano. Informaron que MMP7 se presentó en algunos hepatocitos y células endoteliales en la sexta semana de gestación, y que solo quedaron células hematopoyéticas después de ese momento. [18]
Para que las MMP escapen a la inhibición de TIMP, las MMP7 activas se reclutan en la membrana plasmática del epitelio , lo que induce el procesamiento de factores de crecimiento asociados a la membrana para la reparación y proliferación epitelial. En el endometrio humano, la expresión del ARNm de MMP7 aumenta en la menstruación y permanece alta durante la fase proliferativa. Además, la MMP-7 se une a la membrana plasmática del epitelio que contiene un dominio rico en colesterol. La MMP7 unida es activa y resistente a la inhibición de TIMP. Promueve la actividad de la membrana plasmática epitelial y los sustratos asociados, incluidos E-cadherina, β4-integrina, TNF-alfa, RAS, EGF de unión a heparina, proteínas de unión a IGF y plasminógeno. Además, este proceso promueve la migración, proliferación y apoptosis de las células epiteliales. En el caso de la menstruación, promueve la regeneración del endometrio después de la interrupción menstrual. [15] Huang et al. se informó que la actividad proteolítica de MMP7 juega un papel importante en la remodelación tisular en la fibrosis hepática asociada a atresia biliar. [19]
La MMP7 escinde el colágeno III/IV/V/IX/X/XI y el proteoglicano, lo que indica que los inhibidores de MMP pueden utilizarse potencialmente en terapias que participan en la inhibición de la degradación tisular, la remodelación, la antiangiogénesis y la inhibición de la invasión tumoral. [13] [17]
Se ha descubierto que la MMP7 está potencialmente implicada en la metástasis tumoral y los procesos inflamatorios. [17] La regulación positiva de la MMP7 se asocia con muchos tumores malignos, incluidos los carcinomas de esófago, estómago, colon, hígado, páncreas y células renales. La alta expresión de MMP7 facilita la invasión del cáncer y la angiogénesis al degradar las macromoléculas de la matriz extracelular y los tejidos conectivos. Estas degradaciones se asocian con muchos mecanismos, entre ellos la embriogénesis, la involución uterina posparto, la reparación tisular, la angiogénesis, la remodelación ósea, la artritis, la úlcera por decúbito y la metástasis/invasión tumoral. La MMP7 activada activa los zimógenos MMP2 y MMP9 y media el proceso proteolítico de los precursores de los factores de necrosis tumoral y los activadores del plasminógeno de la uroquinasa. [13]
La MMP7 escinde las proteínas de la superficie celular, promueve la adhesión de las células cancerosas y aumenta el potencial de metástasis tumoral. Higashi et al. informaron que la unión de la MMP7 al sulfato de colesterol en la superficie celular desempeña un papel fundamental en la acción proteolítica relacionada con la membrana celular. Además, los residuos internos Ile 29, Arg33, Arg51 y Trp 55 y 171-173 en el extremo C-terminal de la MMP7, ubicados en el lado opuesto del sitio catalítico de la MMP7, son necesarios para la unión del sulfato de colesterol. La MMP7 de tipo salvaje puede digerir la fibronectina, pero la MMP7 mutante no induce la agregación de células de cáncer de colon. [20] Además, Qasim et al. informaron que la MMP7 se expresa en gran medida en polis adenomatosos colorrectales avanzados con displasia grave. Además, la MMP7 está involucrada en la conversión de adenomas colorrectales en un estado maligno y facilita el crecimiento. [21]
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