Los macrociclos se describen a menudo como moléculas e iones que contienen un anillo de doce o más átomos. Los ejemplos clásicos incluyen los éteres corona , los calixarenos , las porfirinas y las ciclodextrinas . Los macrociclos describen un área extensa y madura de la química. [2]
Macrociclo : Macromolécula cíclica o porción cíclica macromolecular de una macromolécula. Nota 1: Una macromolécula cíclica no tiene grupos terminales, pero puede considerarse una cadena.
Nota 2: En la literatura, el término macrociclo se utiliza a veces para moléculas de baja masa molecular relativa que no se considerarían macromoléculas. [3]
La formación de macrociclos por cierre de anillo se denomina macrociclación . [4] Se informó de trabajos pioneros sobre estudios sobre macrociclos terpenoides . [5] El desafío central de la macrociclación es que las reacciones de cierre de anillo no favorecen la formación de anillos grandes. En cambio, tienden a formarse anillos pequeños o polímeros. Este problema cinético se puede abordar mediante el uso de reacciones de alta dilución , por lo que los procesos intramoleculares se favorecen en relación con las polimerizaciones. [6]
Algunas macrociclaciones se favorecen utilizando reacciones de plantilla . Las plantillas son iones, moléculas, superficies, etc. que se unen y preorganizan los compuestos, guiándolos hacia la formación de un tamaño de anillo particular. [7] Los éteres corona a menudo se generan en presencia de un catión de metal alcalino, que organiza los componentes condensados por complexación. [8] Una macrociclación ilustrativa es la síntesis de (−)- muscona a partir de (+)- citronelal . El anillo de 15 miembros se genera por metátesis de cierre de anillo . [9]
En estereoquímica , el estereocontrol macrocíclico se refiere al resultado dirigido de una reacción química intermolecular o intramolecular dada que está gobernada por la preferencia conformacional de un macrociclo.
El estereocontrol de los anillos de ciclohexano está bien establecido en la química orgánica, en gran parte debido a la posición preferencial axial/ecuatorial de los sustituyentes en el anillo. El estereocontrol macrocíclico modela la sustitución y las reacciones de anillos medianos y grandes en la química orgánica , con elementos estereogénicos remotos que proporcionan suficiente influencia conformacional para dirigir el resultado de una reacción.
Las primeras suposiciones sobre los macrociclos en la química sintética los consideraban demasiado flexibles para proporcionar algún grado de control estereoquímico o regioquímico en una reacción. Los experimentos de W. Clark Still a fines de los años 1970 y 1980 desafiaron esta suposición, [11] mientras que otros encontraron datos cristalográficos [12] y datos de RMN [13] que sugerían que los anillos macrocíclicos no eran las especies flexibles y conformacionalmente mal definidas que muchos suponían.
El grado en que un anillo macrocíclico es rígido o flexible depende significativamente de la sustitución del anillo y del tamaño general. [14] [15] Significativamente, incluso pequeñas preferencias conformacionales, como las previstas en macrociclos flexibles, pueden influir profundamente en el estado fundamental de una reacción dada, proporcionando estereocontrol como en la síntesis de miyakolide. [16] El modelado computacional puede predecir conformaciones de anillos medianos con una precisión razonable, como Still utilizó cálculos de modelado de mecánica molecular para predecir conformaciones de anillo para determinar la reactividad potencial y los resultados estereoquímicos. [11]
Las clases de reacción utilizadas en la síntesis de productos naturales bajo el modelo de estereocontrol macrocíclico para obtener una estereoquímica deseada incluyen: hidrogenaciones como en neopeltolida [17] y (±)-metinolida, [18] epoxidaciones como en (±)-periplanona B [19] e lonomicina A, [20] hidroboraciones como en 9-dihidroeritronolida B, [21] alquilaciones de enolato como en (±)-3-desoxirosaranolida, [22] dihidroxilaciones como en cladiell-11-eno-3,6,7-triol, [23] y reducciones como en eucannabinolida. [24]
Los macrociclos pueden acceder a varias conformaciones estables, con preferencias para residir en aquellas que minimizan el número de interacciones no enlazadas transanulares dentro del anillo. [15] Los anillos medianos (8-11 átomos) son los más tensos con una energía de tensión de entre 9-13 (kcal/mol); el análisis de los factores importantes al considerar conformaciones macrocíclicas más grandes se puede modelar observando las conformaciones de anillo mediano. [25] [ página necesaria ] El análisis conformacional de anillos de miembros impares sugiere que tienden a residir en formas menos simétricas con diferencias de energía más pequeñas entre conformaciones estables. [26]
El análisis conformacional de los anillos medianos comienza con el examen del ciclooctano . Los métodos espectroscópicos han determinado que el ciclooctano posee tres conformaciones principales: silla-barco, silla-silla y barco-barco. El ciclooctano prefiere residir en una conformación silla-barco, minimizando el número de interacciones eclipsantes del etano (mostradas en azul), así como la tensión torsional. [27] La conformación silla-silla es la segunda conformación más abundante a temperatura ambiente, con una relación silla-barco:silla-silla de 96:4 observada. [11]
Las preferencias de posición de sustitución en el confórmero del estado fundamental del metilciclooctano se pueden aproximar utilizando parámetros similares a los de los anillos más pequeños. En general, los sustituyentes muestran preferencias por la colocación ecuatorial, excepto en el caso de la estructura de energía más baja (valor pseudo A de -0,3 kcal/mol en la figura siguiente) en la que se favorece la sustitución axial. El "valor pseudo A" se trata mejor como la diferencia de energía aproximada entre la colocación del sustituyente metilo en las posiciones ecuatorial o axial. La interacción más desfavorable desde el punto de vista energético implica la sustitución axial en el vértice de la porción del anillo en forma de bote (6,1 kcal/mol).
Estas diferencias energéticas pueden ayudar a racionalizar las conformaciones de energía más bajas de las estructuras de anillos de 8 átomos que contienen un centro sp 2 . En estas estructuras, la silla-barco es el modelo de estado fundamental, con sustitución forzando a la estructura a adoptar una conformación tal que las interacciones no enlazadas se minimicen con respecto a la estructura original. [28] De la figura del cicloocteno a continuación, se puede observar que una cara está más expuesta que la otra, lo que presagia una discusión sobre ángulos de ataque privilegiados (ver ataque periférico).
El análisis de rayos X de ciclooctanos funcionalizados proporcionó pruebas de preferencias conformacionales en estos anillos medios. Significativamente, los modelos calculados coincidieron con los datos de rayos X obtenidos, lo que indica que el modelado computacional de estos sistemas podría, en algunos casos, predecir conformaciones con bastante precisión. El carácter sp 2 aumentado de los anillos de ciclopropano favorece que se coloquen de manera similar, de modo que alivian las interacciones no enlazadas. [29]
De manera similar al ciclooctano, un anillo de ciclodecano presenta varias conformaciones con dos conformaciones de menor energía. La conformación de barco-silla-barco es energéticamente mínima, mientras que la conformación de silla-silla-silla tiene interacciones eclipsantes significativas.
Estas preferencias conformacionales del estado fundamental son analogías útiles para sistemas de anillos macrocíclicos más altamente funcionalizados, donde los efectos locales aún pueden ser controlados en primera aproximación por conformaciones de energía minimizada, aunque el tamaño de anillo más grande permite una mayor flexibilidad conformacional de toda la estructura. Por ejemplo, en el metil ciclodecano, se puede esperar que el anillo adopte la conformación minimizada de barco-silla-barco. La figura a continuación muestra la penalización energética entre colocar el grupo metilo en ciertos sitios dentro de la estructura barco-silla-barco. A diferencia de los sistemas de anillos pequeños canónicos, el sistema de ciclodecano con el grupo metilo colocado en las "esquinas" de la estructura no exhibe preferencia por el posicionamiento axial versus el ecuatorial debido a la presencia de una interacción gauche-butano inevitable en ambas conformaciones. Se desarrollan interacciones significativamente más intensas cuando el grupo metilo se coloca en la posición axial en otros sitios en la conformación barco-silla-barco. [11]
Principios similares guían las conformaciones de energía más baja de los sistemas de anillos más grandes. Junto con los principios de estereocontrol acíclico que se describen a continuación, las interacciones sutiles entre sustituyentes remotos en anillos grandes, análogas a las observadas para anillos de 8 a 10 miembros, pueden influir en las preferencias conformacionales de una molécula. Junto con los efectos de los sustituyentes remotos, las interacciones acíclicas locales también pueden desempeñar un papel importante en la determinación del resultado de las reacciones macrocíclicas. [30] La flexibilidad conformacional de los anillos más grandes permite potencialmente una combinación de estereocontrol acíclico y macrocíclico para dirigir las reacciones. [30]
El resultado estereoquímico de una reacción dada en un macrociclo capaz de adoptar varias conformaciones puede modelarse mediante un escenario de Curtin-Hammett. En el diagrama siguiente, las dos conformaciones del estado fundamental existen en un equilibrio, con alguna diferencia en sus energías del estado fundamental. La conformación B tiene menor energía que la conformación A, y aunque posee una barrera de energía similar a su estado de transición en una reacción hipotética, el producto formado es predominantemente el producto B (PB) que surge de la conformación B a través del estado de transición B (TS B). La preferencia inherente de un anillo de existir en una conformación sobre otra proporciona una herramienta para el control estereoselectivo de las reacciones al sesgar el anillo hacia una configuración dada en el estado fundamental. Las diferencias de energía, ΔΔG ‡ y ΔG 0 son consideraciones significativas en este escenario. La preferencia por una conformación sobre otra puede caracterizarse por ΔG 0 , la diferencia de energía libre, que puede, en algún nivel, estimarse a partir del análisis conformacional. La diferencia de energía libre entre los dos estados de transición de cada conformación en su camino hacia la formación del producto está dada por ΔΔG ‡ . El valor de ΔG 0 entre no solo una, sino muchas conformaciones accesibles es el impulso energético subyacente para las reacciones que ocurren a partir de la conformación del estado fundamental más estable y es el quid del modelo de ataque periférico que se describe a continuación. [31]
Los anillos macrocíclicos que contienen centros sp 2 muestran una preferencia conformacional por los centros sp 2 para evitar interacciones no enlazadas transanulares al orientarse perpendicularmente al plano del anillo. Clark W. Still propuso que las conformaciones del estado fundamental de los anillos macrocíclicos, que contienen la orientación de energía minimizada del centro sp 2 , muestran una cara de una olefina hacia afuera del anillo. [11] [19] [22] La adición de reactivos desde el exterior de la cara de la olefina y el anillo (ataque periférico) se ve así favorecida, mientras que el ataque desde el otro lado del anillo en la diastereocara interna se ve desfavorecido. Las conformaciones del estado fundamental dictan la cara expuesta del sitio reactivo del macrociclo, por lo que se deben considerar elementos de estereocontrol tanto locales como distantes. El modelo de ataque periférico se mantiene bien para varias clases de macrociclos, aunque se basa en el supuesto de que las geometrías del estado fundamental permanecen imperturbables en el estado de transición correspondiente de la reacción.
Las primeras investigaciones sobre el estereocontrol macrocíclico estudiaron la alquilación de cetonas cíclicas de 8 miembros con sustitución variable. [11] En el ejemplo siguiente, se produjo la alquilación de 2-metilciclooctanona para producir el producto predominantemente trans. Partiendo de la conformación de energía más baja de 2-metilciclooctanona, se observa un ataque periférico desde cualquiera de las conformaciones de enolato de baja energía (diferencia energética de 0,5 (kcal/mol)), lo que da como resultado un producto trans desde cualquiera de las dos conformaciones de estado de transición representadas. [32]
A diferencia del caso de la ciclooctanona, la alquilación de anillos de 2-ciclodecanona no muestra diastereoselectividad significativa. [11]
Sin embargo, las lactonas cíclicas de 10 miembros muestran una diastereoselectividad significativa. [11] La proximidad del grupo metilo al enlace éster se correlacionó directamente con la relación diastereomérica de los productos de reacción, y la ubicación en la posición 9 (abajo) produjo la mayor selectividad. Por el contrario, cuando el grupo metilo se colocó en la posición 7, se obtuvo una mezcla 1:1 de diastereómeros. La ubicación del grupo metilo en la posición 9 en la posición axial produce la conformación del estado fundamental más estable del anillo de 10 miembros, lo que conduce a una alta diastereoselectividad.
La adición conjugada a la E-enona que se muestra a continuación también sigue el modelo de ataque periférico esperado para producir un producto predominantemente trans. [32] La alta selectividad en esta adición se puede atribuir a la ubicación de los centros sp 2 de manera que se minimicen las interacciones no enlazadas transanulares, al mismo tiempo que se coloca la sustitución de metilo en la posición energéticamente más favorable para los anillos de ciclodecano. Esta conformación del estado fundamental sesga en gran medida la adición conjugada a la diastereofase menos impedida.
De manera similar a las reacciones intermoleculares, las reacciones intramoleculares pueden mostrar una estereoselectividad significativa a partir de la conformación del estado fundamental de la molécula. En la reacción intramolecular de Diels-Alder que se muestra a continuación, la conformación de energía más baja produce el producto observado. [33] La estructura que minimiza las interacciones estéricas repulsivas proporciona el producto observado al tener la barrera más baja para un estado de transición para la reacción. Aunque no ocurre un ataque externo por parte de un reactivo, esta reacción puede considerarse de manera similar a aquellas modeladas con ataque periférico; la conformación de energía más baja es la que tiene más probabilidades de reaccionar para una reacción dada.
Las conformaciones de menor energía de los macrociclos también influyen en las reacciones intramoleculares que implican la formación de enlaces transanulares. En la secuencia de adición intramolecular de Michael que se muestra a continuación, la conformación del estado fundamental minimiza las interacciones transanulares al colocar los centros sp 2 en los vértices apropiados, al mismo tiempo que minimiza las interacciones diaxiales. [34]
Estos principios se han aplicado en múltiples dianas de productos naturales que contienen anillos medianos y grandes. Las síntesis de cladiell-11-ene-3,6,7-triol, [23] (±)-periplanona B, [19] eucannabinolida, [24] y neopeltolida [17] son todas significativas en su uso del estereocontrol macrocíclico en el camino hacia la obtención de las dianas estructurales deseadas.
La familia de productos naturales marinos de la cladielina posee una arquitectura molecular interesante, que generalmente contiene un anillo de tamaño mediano de 9 miembros. La síntesis de (−)-cladiela-6,11-dien-3-ol permitió el acceso a una variedad de otros miembros de la familia de la cladielina. En particular, la conversión a cladiela-11-eno-3,6,7-triol hace uso del estereocontrol macrocíclico en la dihidroxilación de una olefina trisustituida. A continuación se muestra el paso sintético controlado por la conformación del estado fundamental del macrociclo, lo que permite la dihidroxilación estereoselectiva sin el uso de un reactivo asimétrico. Este ejemplo de adición controlada por sustrato es un ejemplo del modelo de ataque periférico en el que se agregan dos centros en la molécula a la vez de manera concertada.
La síntesis de (±)-periplanona B es un ejemplo destacado de estereocontrol macrocíclico. [19] La periplanona B es una feromona sexual de la cucaracha hembra americana y ha sido objeto de varios intentos de síntesis. Es significativo que dos reacciones en el precursor macrocíclico de (±)-periplanona B se dirigieran utilizando únicamente preferencias conformacionales del estado fundamental y el modelo de ataque periférico. Al reaccionar a partir de la conformación más estable de barco-silla-barco, se puede lograr la epoxidación asimétrica de la olefina interna cis sin utilizar un método de epoxidación controlada por reactivo o una epoxidación dirigida con un alcohol alílico.
Se logró la epoxidación de la cetona, y se puede modelar mediante el ataque periférico del iluro de azufre sobre el grupo carbonilo en una reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky para producir la forma protegida de (±)-periplanona B. La desprotección del alcohol seguida de oxidación produjo el producto natural deseado.
En la síntesis del sesquiterpeno germacranólido citotóxico eucannabinolida, Still demuestra la aplicación del modelo de ataque periférico a la reducción de una cetona para establecer un nuevo estereocentro utilizando NaBH 4 . Significativamente, la síntesis de eucannabinolida se basó en el uso de modelos computacionales de mecánica molecular (MM2) para predecir la conformación de energía más baja del macrociclo para diseñar reacciones estereoquímicas controladas por sustrato.
El neopeltolide se aisló originalmente de esponjas cercanas a la costa de Jamaica y exhibe una actividad citotóxica nanomolar contra varias líneas de células cancerosas. La síntesis del núcleo macrocíclico del neopeltolide muestra una hidrogenación controlada por la conformación del estado fundamental del macrociclo.
Una aplicación importante son los numerosos antibióticos macrocíclicos, los macrólidos , por ejemplo, la claritromicina . Muchos metalocofactores están unidos a ligandos macrocíclicos, que incluyen porfirinas , corrinas y clorinas . Estos anillos surgen de procesos biosintéticos de múltiples pasos que también presentan macrociclos.
Los macrociclos suelen unir iones y facilitar su transporte a través de membranas y solventes hidrofóbicos. El macrociclo envuelve al ion con una capa hidrofóbica, lo que facilita las propiedades de transferencia de fase . [35]
Los macrociclos suelen ser bioactivos y podrían ser útiles para la administración de fármacos. [36] [37]