El gen PER3 codifica la proteína homóloga 3 del período circadiano en humanos. [5] PER3 es un parálogo de los genes PER1 y PER2 . Es un gen circadiano asociado con el síndrome de la fase de sueño retrasada en humanos. [6]
El gen Per3 fue clonado independientemente por dos grupos de investigación ( la Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe y la Facultad de Medicina de Harvard ) que publicaron su descubrimiento en junio de 1998. [7] [8] El Per3 de los mamíferos se descubrió mediante la búsqueda de secuencias de ADNc homólogas a Per2. La secuencia de aminoácidos de la proteína PERIOD3 de ratón (mPER3) es entre un 37 y un 56 % similar a las otras dos proteínas PER. [8] [7]
Este gen es miembro de la familia de genes Period. Se expresa en un patrón circadiano en el núcleo supraquiasmático (SCN), el marcapasos circadiano primario en el cerebro de los mamíferos. Los genes de esta familia codifican componentes de los ritmos circadianos de la actividad locomotora , el metabolismo y el comportamiento. La expresión circadiana en el SCN continúa en oscuridad constante, y un cambio en el ciclo de luz/oscuridad evoca un cambio proporcional de la expresión génica en el SCN. [9] PER1 y PER2 son necesarios para el cronometraje molecular y la respuesta a la luz en el reloj circadiano maestro en el SCN, pero se muestran pocos datos sobre la función concreta de PER3. Se descubrió que PER3 era importante para el cronometraje endógeno en tejidos específicos y esos cambios específicos de tejido en períodos endógenos dan como resultado una desalineación interna de los relojes circadianos en ratones doblemente knock out (-/-) de Per3. [10] PER3 puede tener un efecto estabilizador sobre PER1 y PER2, y este efecto estabilizador puede reducirse en el polimorfismo PER3-P415A/H417R. [11]
Los niveles de ARN de mPer3 oscilan con un ritmo circadiano tanto en el SCN como en los ojos, así como en los tejidos periféricos, incluidos el hígado , el músculo esquelético y los testículos . [8] A diferencia de Per1 y Per2, cuyo ARNm se induce en respuesta a la luz, el ARNm de Per3 en el SCN no responde a la luz. Esto sugiere que Per3 puede regularse de manera diferente a Per1 o Per2. [8]
La proteína mPER3 contiene un dominio PAS , similar a mPER1 y mPER2. Es probable que mPER3 se una a otras proteínas que utilizan este dominio. [8] Sin embargo, aunque se ha demostrado que PER1/2 es importante en el ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción involucrado en el reloj circadiano intracelular , la influencia de PER3 en este ciclo aún no se ha dilucidado por completo, dado que mPER3 no parece ser funcionalmente redundante con mPER1 y mPER2. [12] Es posible que mPer3 no sea un miembro del ciclo del reloj central en absoluto. [12]
Aunque el gen Per3 es un parálogo de los genes PER1 y PER2, los estudios en animales muestran en general que no contribuye significativamente a los ritmos circadianos. Los animales funcionales Per3-/- experimentan solo pequeños cambios en el período de funcionamiento libre , [12] y no responden de manera significativamente diferente a los pulsos de luz. [13] Los animales Per1-/- y Per2-/- experimentan un cambio significativo en el período de funcionamiento libre; sin embargo, la eliminación de Per3 además de Per1 o Per2 tiene poco efecto en los ritmos de funcionamiento libre. [12] Además, los ratones Per1-/-Per2-/- son completamente arrítmicos, lo que indica que estos dos genes tienen mucha más importancia para el reloj biológico que Per3. [12]
Los ratones deficientes en Per3 experimentan un período de actividad locomotora ligeramente más corto (en 0,5 horas [13] ) y son menos sensibles a la luz, ya que se adaptan más lentamente a los cambios en el ciclo de luz-oscuridad. PER3 puede estar involucrado en la supresión de la actividad conductual en respuesta a la luz, aunque la expresión de mPer3 no es necesaria para los ritmos circadianos. [14] [15]
El polimorfismo de “longitud” PER3 en la secuencia de repetición de 54 pb en el exón 18 (número de acceso de GenBank AB047686) es un polimorfismo estructural debido a una inserción o deleción de 18 aminoácidos en una región que codifica un supuesto dominio de fosforilación. El polimorfismo se ha asociado con la preferencia diurna y el síndrome de la fase de sueño retrasada . Un polimorfismo de alelo más largo se asocia con la “matutinidad” y el alelo corto con la “vespertinidad”. El alelo corto también se asocia con el síndrome de la fase de sueño retrasada. [6] También se ha demostrado que el polimorfismo de longitud inhibe la adipogénesis y se ha demostrado que los ratones knock out de Per3 tenían un aumento del tejido adiposo y una disminución del tejido muscular en comparación con el tipo salvaje. Además, también se ha demostrado que la presencia del polimorfismo de longitud está asociada con pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) en comparación con pacientes de control no diabéticos. [16] El polimorfismo PER3-P415A/H417R se ha relacionado con el síndrome de fase avanzada del sueño familiar en humanos, así como con el trastorno afectivo estacional , aunque cuando se introduce en ratones, el polimorfismo causa una fase de sueño retrasada. [11]
La siguiente es una lista de algunos ortólogos del gen PER3 en otras especies: [17]
El gen PER3 humano se encuentra en el cromosoma 1 en la siguiente ubicación: [18]
PER3 tiene 19 transcripciones (variantes de empalme).
Se ha identificado que la proteína PER3 tiene las siguientes características: [19]
Las siguientes son algunas modificaciones postranscripcionales conocidas del gen Per3: [19]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .