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Lumicano

Lumican , [5] también conocido como LUM , es una proteína de la matriz extracelular que, en los humanos, está codificada por el gen LUM en el cromosoma 12. [6] [7]

Estructura

Lumican es un proteoglicano miembro de la clase II de la pequeña familia de proteoglicanos ricos en leucina (SLRP) que incluye decorina , biglicano , fibromodulina , queratocano , epificano y osteoglicina . [8]

Al igual que otros SLRP, el lumican tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kilodaltons y tiene cuatro dominios intramoleculares principales: [9]

  1. un péptido señal de 16 residuos de aminoácidos ;
  2. un dominio N-terminal cargado negativamente que contiene tirosina sulfatada y enlaces disulfuro;
  3. diez repeticiones en tándem ricas en leucina que permiten que el lumican se una a otros componentes extracelulares como el colágeno;
  4. un dominio carboxilo terminal de 50 residuos de aminoácidos que contiene dos cisteínas conservadas separadas por 32 residuos.

Hay cuatro sitios N-link dentro del dominio de repetición rico en leucina del núcleo de la proteína que pueden sustituirse con sulfato de queratán . La proteína central del lumican (al igual que la decorina y la fibromodulina ) tiene forma de herradura. Esto le permite unirse a las moléculas de colágeno dentro de una fibrilla de colágeno, lo que ayuda a mantener separadas las fibrillas adyacentes. [10]

Función

Lumican es un proteoglicano de sulfato de queratán importante de la córnea, pero se distribuye de forma ubicua en la mayoría de los tejidos mesenquimales de todo el cuerpo. [11] Lumican está involucrado en la organización de las fibrillas de colágeno y el crecimiento circunferencial, la transparencia corneal y la migración de células epiteliales y la reparación de tejidos. [6] La transparencia corneal es posible debido a la alineación exacta de las fibras de colágeno por lumican (y queratocan ) en el espacio intrafibrilar.

Importancia clínica

Los ratones que tienen el gen lumican inactivado (Lum-/-) desarrollan opacidades en la córnea de ambos ojos y piel frágil . [12] Se pensaba que el gen lumican (LUM) era un gen candidato de susceptibilidad a la miopía alta ; sin embargo, un metanálisis no mostró asociación entre el polimorfismo LUM y la susceptibilidad a la miopía alta en todos los modelos genéticos estudiados. [13]

Los ratones knock-out de Lum también tienen colágeno anormal en su tejido cardíaco , con menos fibrillas y más gruesas. [14] Los ratones deficientes tanto en lumican como en fibromodulina desarrollan tendinopatía grave ( patología del tendón ), lo que revela la importancia de estos SLRP en el desarrollo de fibras de colágeno correctamente alineadas y de tamaño correcto en el tendón . [15] Junto con otros componentes de la matriz extracelular , la expresión de lumican aumentó en los tendones flexores equinos seis semanas después de una lesión. [16]

El lumican está presente en la matriz extracelular de los tejidos uterinos en mujeres fértiles. [17] Hay un aumento de lumican durante la fase proliferativa a secretora del endometrio . En el tejido endometrial menopáusico, el nivel de expresión de lumican disminuye y también es bajo en el endometrio patológico en comparación con el normal .

El lumican se expresa en gran medida en los derrames pleurales ( líquido pulmonar ) de pacientes con adenocarcinoma . [18] Su expresión fue baja en las células cancerosas pero alta en la matriz extracelular que rodea el tumor . La expresión de lumican no se asoció con el grado o estadio del tumor. En aproximadamente la mitad de los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático analizados, [19] el lumican en la matriz extracelular alrededor del tumor se asoció con una reducción en la recurrencia metastásica después de la cirugía y con una supervivencia tres veces más larga que los pacientes sin lumican estromal. Como el lumican puede unirse directamente a la metaloproteinasa de matriz -14 ( MMP14 ) e inhibirla, el lumican puede limitar la progresión del tumor al prevenir la proteólisis del colágeno de la matriz extracelular por esta enzima . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000139329 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000036446 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Blochberger, TC; Vergnes, JP; Hempel, J.; Hassell, JR (5 de enero de 1992). "El ADNc del lumicano de pollo (proteoglicano de sulfato de queratán corneal) revela homología con la familia de genes del proteoglicano intersticial pequeño y su expresión en músculo e intestino". The Journal of Biological Chemistry . 267 (1): 347–352. doi : 10.1016/S0021-9258(18)48500-6 . ISSN  0021-9258. PMID  1370446.
  6. ^ ab "Entrez Gene: LUM lumican".
  7. ^ Chakravarti S, Stallings RL, SundarRaj N, Cornuet PK, Hassell JR (junio de 1995). "Estructura primaria del lumican humano (proteoglicano de sulfato de queratán) y localización del gen (LUM) en el cromosoma 12q21.3-q22". Genómica . 27 (3): 481–8. doi :10.1006/geno.1995.1080. PMID  7558030.
  8. ^ Iozzo RV, Schaefer L (marzo de 2015). "Forma y función de los proteoglicanos: una nomenclatura completa de los proteoglicanos". Matrix Biology . 42 : 11–55. doi :10.1016/j.matbio.2015.02.003. PMC 4859157 . PMID  25701227. 
  9. ^ Kao WW, Funderburgh JL, Xia Y, Liu CY, Conrad GW (enero de 2006). "Enfoque en las moléculas: lumican". Experimental Eye Research . 82 (1): 3–4. doi :10.1016/j.exer.2005.08.012. PMC 2876311 . PMID  16213485. 
  10. ^ Scott JE (1996). "Las proteínas proteodermatán y proteoqueratán sulfato (decorina, lumican/fibromodulina) tienen forma de herradura. Implicaciones para sus interacciones con el colágeno". Bioquímica . 35 (27): 8795–9. doi :10.1021/bi960773t. PMID  8688414.
  11. ^ Chakravarti S (2002). "Funciones de lumican y fibromodulina: lecciones de ratones knock-out". Glycoconjugate Journal . 19 (4–5): 287–93. doi :10.1023/A:1025348417078. PMID  12975607. S2CID  3636866.
  12. ^ Chakravarti S, Magnuson T, Lass JH, Jepsen KJ, LaMantia C, Carroll H (junio de 1998). "Lumican regula el ensamblaje de fibrillas de colágeno: fragilidad de la piel y opacidad corneal en ausencia de lumican". The Journal of Cell Biology . 141 (5): 1277–86. doi :10.1083/jcb.141.5.1277. PMC 2137175 . PMID  9606218. 
  13. ^ Li M, Zhai L, Zeng S, Peng Q, Wang J, Deng Y, Xie L, He Y, Li T (julio de 2014). "Falta de asociación entre el polimorfismo LUM rs3759223 y la miopía elevada". Optometría y ciencia de la visión . 91 (7): 707–12. doi :10.1097/OPX.0000000000000302. PMID  24927138. S2CID  27647081.
  14. ^ Mienaltowski MJ, Birk DE (2014). "Modelos de ratón en la investigación de tendones y ligamentos". Avances en enfermedades hereditarias del tejido conectivo blando . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 802. págs. 201–30. doi :10.1007/978-94-007-7893-1_13. ISBN 978-94-007-7892-4. Número de identificación personal  24443029.
  15. ^ Dupuis LE, Berger MG, Feldman S, Doucette L, Fowlkes V, Chakravarti S, Thibaudeau S, Alcala NE, Bradshaw AD, Kern CB (abril de 2015). "La deficiencia de lumican produce hipertrofia de cardiomiocitos con alteración del ensamblaje del colágeno". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 84 : 70–80. doi :10.1016/j.yjmcc.2015.04.007. PMC 4468017 . PMID  25886697. 
  16. ^ Jacobson E, Dart AJ, Mondori T, Horadogoda N, Jeffcott LB, Little CB, Smith MM (2015). "La lesión experimental focal conduce a una expresión genética generalizada y a cambios histológicos en los tendones flexores equinos". PLOS ONE . ​​10 (4): e0122220. Bibcode :2015PLoSO..1022220J. doi : 10.1371/journal.pone.0122220 . PMC 4383631 . PMID  25837713. 
  17. ^ Lucariello A, Trabucco E, Boccia O, Perna A, Sellitto C, Castaldi MA, De Falco M, De Luca A, Cobellis L (2015). "Los pequeños proteoglicanos ricos en leucina se distribuyen de manera diferente en el endometrio normal y patológico". En Vivo . 29 (2): 217–22. PMID  25792648.
  18. ^ Cappellesso R, Millioni R, Arrigoni G, Simonato F, Caroccia B, Iori E, Guzzardo V, Ventura L, Tessari P, Fassina A (2015). "Lumican se sobreexpresa en derrames pleurales de adenocarcinoma de pulmón". MÁS UNO . 10 (5): e0126458. Código Bib : 2015PLoSO..1026458C. doi : 10.1371/journal.pone.0126458 . PMC 4427354 . PMID  25961303. 
  19. ^ Li X, Truty MA, Kang Y, Chopin-Laly X, Zhang R, Roife D, Chatterjee D, Lin E, Thomas RM, Wang H, Katz MH, Fleming JB (diciembre de 2014). "El lumican extracelular inhibe el crecimiento de células de cáncer pancreático y se asocia con una supervivencia prolongada después de la cirugía". Clinical Cancer Research . 20 (24): 6529–40. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-0970. PMC 4268437 . PMID  25336691. 
  20. ^ Pietraszek K, Chatron-Colliet A, Brézillon S, Perreau C, Jakubiak-Augustyn A, Krotkiewski H, Maquart FX, Wegrowski Y (noviembre de 2014). "Lumican: un nuevo inhibidor de la actividad de la metaloproteinasa de matriz-14". FEBS Letters . 588 (23): 4319–24. doi : 10.1016/j.febslet.2014.09.040 . PMID  25304424. S2CID  36035579.

Lectura adicional