El receptor de ácido retinoico ( RAR ) es un tipo de receptor nuclear que también puede actuar como un factor de transcripción activado por ligando [1] que es activado tanto por el ácido retinoico todo-trans como por el ácido retinoico 9-cis , derivados activos retinoides de la vitamina A. [2] Por lo general, se encuentran dentro del núcleo. [3] Hay tres receptores de ácido retinoico (RAR), RAR-alfa , RAR-beta y RAR-gamma , codificados por los genes RARA , RARB y RARG , respectivamente. Dentro de cada subtipo de RAR hay varias isoformas que difieren en su región N-terminal A. [1] Se han identificado múltiples variantes de empalme en los RAR humanos: cuatro para RARA , cinco para RARB y dos para RARG . [4] Al igual que con otros receptores nucleares de tipo II , RAR heterodimeriza con RXR y en ausencia de ligando, el dímero RAR/RXR se une a elementos de respuesta hormonal conocidos como elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE) complejados con la proteína correpresora . La unión de ligandos agonistas a RAR da como resultado la disociación del correpresor y el reclutamiento de la proteína coactivadora que, a su vez, promueve la transcripción del gen objetivo corriente abajo en ARNm y eventualmente proteína . Además, la expresión de genes RAR está bajo regulación epigenética por metilación del promotor . [5] Tanto la longitud como la magnitud de la respuesta retinoide dependen de la degradación de RAR y RXR a través del proteasoma ubiquitina . [3] Esta degradación puede conducir a la elongación de la transcripción del ADN a través de la interrupción del complejo de iniciación o para finalizar la respuesta para facilitar programas transcripcionales adicionales. [3] También se sabe que los receptores RAR exhiben muchos efectos independientes de los retinoides, ya que se unen y regulan otras vías de receptores nucleares, como el receptor de estrógeno . [6]
Los RAR desempeñan un papel crucial en el desarrollo embrionario. Los estudios de eliminación de RAR en ratones revelaron que la eliminación de RAR podría replicar por completo el espectro de defectos asociados con el síndrome de deficiencia de vitamina A fetal, revelando anomalías adicionales más allá de las funciones de la vitamina A conocidas previamente. Cabe destacar que los mutantes dobles de RAR exhibieron los defectos más graves, incluidos defectos oculares y cardiovasculares, lo que indica cierto nivel de redundancia entre los RAR. Los heterodímeros RXR/RAR transmiten señales retinoides de diversas formas para controlar la expresión de redes de genes diana del ácido retinoico (AR). Este proceso desempeña un papel crucial en la conformación de los patrones axiales y de las extremidades durante el desarrollo embrionario temprano, así como en la influencia de varios aspectos de la formación de órganos en etapas posteriores del desarrollo. [7] [8]