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Receptor de angiotensina II tipo 1

El receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G q/11 y el receptor de angiotensina mejor caracterizado . Está codificado en humanos por el gen AGTR1 . El AT1 tiene efectos vasopresores y regula la secreción de aldosterona . Es un efector importante que controla la presión arterial y el volumen en el sistema cardiovascular . Los bloqueadores del receptor de angiotensina II son medicamentos indicados para la hipertensión , la nefropatía diabética y la insuficiencia cardíaca congestiva .

Cascada de señalización

El receptor de angiotensina es activado por el péptido vasoconstrictor angiotensina II . El receptor activado a su vez se acopla a G q/11 y, por lo tanto, activa la fosfolipasa C y aumenta las concentraciones citosólicas de Ca 2+ , lo que a su vez desencadena respuestas celulares como la estimulación de la proteína quinasa C. El receptor activado también inhibe la adenilato ciclasa en los hepatocitos y activa varias tirosina quinasas . [5]

Función

El receptor AT1 media los principales efectos cardiovasculares de la angiotensina II. Los efectos incluyen vasoconstricción , síntesis y secreción de aldosterona , aumento de la secreción de vasopresina , hipertrofia cardíaca , aumento de la actividad noradrenérgica periférica , proliferación de células musculares lisas vasculares , disminución del flujo sanguíneo renal , inhibición de la renina renal, recaptación de sodio tubular renal , modulación de la actividad del sistema nervioso simpático central , contractilidad cardíaca, osmocontrol central y formación de matriz extracelular . [6] La función principal de la angiotensina II en el cerebro es estimular la conducta de beber, un efecto que está mediado por el receptor AT1. [7] [8]

Importancia clínica

Debido a los efectos de presión y volumen hemodinámicos mediados por los receptores AT1, los antagonistas del receptor AT1 son fármacos ampliamente prescritos en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca estable. [9]

Estudios en animales

Los elementos del sistema renina-angiotensina se han estudiado ampliamente en una gran variedad de animales vertebrados, incluidos anfibios, reptiles, aves y mamíferos. [10]

Se ha demostrado que los bloqueadores del receptor AT1 reducen la evocación de recuerdos de miedo en ratones, pero la fiabilidad y relevancia de este hallazgo aún está por determinar. [11] [12]

Gene

Anteriormente se pensaba que existía un gen relacionado, denominado AGTR1B ; sin embargo, ahora se cree que solo hay un gen del receptor tipo 1 en humanos. Se han descrito al menos cuatro variantes de transcripción para este gen. Se han descrito variantes adicionales, pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. La secuencia codificante completa está contenida en el exón terminal y está presente en todas las variantes de transcripción. [13]

En las bases de datos de AT1R se ha informado de una gran cantidad de polimorfismos que proporcionan una vía para explorar estos polimorfismos por sus implicaciones en la estructura de las proteínas, la función y la eficacia de los fármacos. Métodos En el presente estudio se analizaron todos los SNP (10234) informados en NCBI y se identificaron los SNP que eran importantes en la estructura de las proteínas y las interacciones farmacológicas. Se modelaron las estructuras de estas formas polimórficas y se llevaron a cabo estudios in silico de interacción farmacológica. Resultados El resultado de los estudios de interacción con el polimorfismo estuvo en correlación con el caso informado. Dos estructuras mutadas de SNP de AT1R, es decir, rs780860717 (G288T), rs868647200 (A182C) muestran afinidades de unión considerablemente menores en el caso de todos los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARA). [14]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de angiotensina II tipo 1 interactúa con la proteína 16 que contiene el dedo de zinc y el dominio BTB . [15] Se ha informado que el ARNm de la proteína interactúa con el microARN Mir-132 como parte de un mecanismo de silenciamiento del ARN que reduce la expresión del receptor. [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000144891 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000049115 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank GD, Eguchi S (abril de 2007). "Transducción de la señal de angiotensina II a través del receptor AT1: nuevos conocimientos sobre los mecanismos y la fisiopatología". Clinical Science . 112 (8): 417–428. doi :10.1042/CS20060342. PMID  17346243. S2CID  27624282.
  6. ^ Catt KJ, Mendelsohn FA, Millan MA, Aguilera G (1984). "El papel de los receptores de angiotensina II en la regulación vascular". Journal of Cardiovascular Pharmacology . 6 (Supl 4): S575–S586. doi : 10.1097/00005344-198406004-00004 . PMID  6083400.
  7. ^ Barbella Y, Cierco M, Israel A (abril de 1993). "Efecto del Losartan, un antagonista no peptídico del receptor de angiotensina II, sobre la conducta de consumo de alcohol y las acciones renales de la renina administrada centralmente". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimental . 202 (4): 401–406. doi :10.3181/00379727-202-43551. PMID  8456103. S2CID  38235497.
  8. ^ Malvin RL, Mouw D, Vander AJ (julio de 1977). "Angiotensina: papel fisiológico en la sed inducida por la privación de agua en ratas". Science . 197 (4299): 171–173. Bibcode :1977Sci...197..171M. doi :10.1126/science.877549. PMID  877549.
  9. ^ "Bloqueador del receptor de angiotensina II", Wikipedia , 26 de julio de 2022 , consultado el 10 de agosto de 2022
  10. ^ Wilson JX (1984). "El sistema renina-angiotensina en vertebrados no mamíferos". Endocrine Reviews . 5 (1): 45–61. doi :10.1210/edrv-5-1-45. PMID  6368215.
  11. ^ Marvar PJ, Goodman J, Fuchs S, Choi DC, Banerjee S, Ressler KJ (junio de 2014). "La inhibición del receptor de angiotensina tipo 1 mejora la extinción de la memoria del miedo". Psiquiatría biológica . 75 (11): 864–872. doi :10.1016/j.biopsych.2013.08.024. PMC 3975818 . PMID  24094510. 
  12. ^ Hurt RC, Garrett JC, Keifer OP, Linares A, Couling L, Speth RC, et al. (septiembre de 2015). "Los receptores de angiotensina tipo 1a en las neuronas del factor liberador de corticotropina contribuyen a la expresión del miedo condicionado". Genes, cerebro y comportamiento . 14 (7): 526–533. doi :10.1111/gbb.12235. PMC 4573765 . PMID  26257395. 
  13. ^ "Gen Entrez: receptor de angiotensina II AGTR1, tipo 1".
  14. ^ Sharma B, Jaiswal V, Khan MA (octubre de 2020). " Enfoque in silico para explorar el papel del polimorfismo AT1R en su función, estructura e interacciones farmacológicas". Diseño actual de fármacos asistido por computadora . 17 (7): 927–935. doi :10.2174/1573409916666201023113709. PMID  33100208. S2CID  225071659.
  15. ^ Senbonmatsu T, Saito T, Landon EJ, Watanabe O, Price E, Roberts RL, et al. (diciembre de 2003). "Una nueva vía de señalización del receptor de angiotensina II tipo 2: posible papel en la hipertrofia cardíaca". The EMBO Journal . 22 (24): 6471–6482. doi :10.1093/emboj/cdg637. PMC 291832 . PMID  14657020. 
  16. ^ Elton TS, Kuhn DE, Malana GE, Martin MM, Nuovo GJ, Pleister AP, Feldman DS (2007). "MiR-132 regula la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 a través de un sitio de unión a la región codificante de proteínas". Circulation . 118 (18): S513.


Lectura adicional

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