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Miméticos de la superóxido dismutasa

Los miméticos de la superóxido dismutasa ( SOD ) son compuestos sintéticos que imitan la enzima superóxido dismutasa nativa . [1] Los miméticos de la SOD convierten eficazmente el anión superóxido (O −
2), una especie reactiva de oxígeno , en peróxido de hidrógeno , que luego se convierte en agua por la catalasa . [2] Las especies reactivas de oxígeno son subproductos naturales de la respiración celular y causan estrés oxidativo y daño celular, lo que se ha relacionado con la aparición de cánceres, neurodegeneración, deterioro de la salud relacionado con la edad y enfermedades inflamatorias. [3] [4] Los miméticos de SOD son de gran interés en el tratamiento terapéutico del estrés oxidativo debido a su menor tamaño, vida media más larga y similitud en la función con la enzima nativa. [3] [5] [6]

La estructura química de los miméticos de SOD generalmente consiste en complejos de coordinación de manganeso, hierro o cobre (y zinc) . [1] [3] [7] Los complejos de salen-manganeso (III) contienen estructuras de anillo aromático que aumentan la solubilidad lipídica y la permeabilidad celular de todo el complejo. [2] Los complejos de manganeso (II) y hierro (III) se utilizan comúnmente debido a su alta estabilidad cinética y termodinámica, lo que aumenta la vida media del mimético. [1] Sin embargo, se ha descubierto que los miméticos de SOD basados ​​en manganeso son más efectivos terapéuticamente que sus contrapartes debido a su baja toxicidad, mayor actividad catalítica y mayor estabilidad in vivo. [1] [3] [7]

Dismutación de aniones superóxido con un catalizador a base de metal (indicado por M) en un ciclo redox. M n y M n-1 muestran las formas oxidada y reducida del centro metálico, respectivamente. El centro metálico es capaz de convertir un anión superóxido en oxígeno en la primera mitad de la reacción al aceptar un electrón. En la segunda mitad de la reacción, el átomo de metal reducido dona el electrón a otro anión superóxido para formar peróxido de hidrógeno, regenerando el ion metálico en su estado de oxidación original.

Mecanismo de acción

De manera similar al mecanismo de la enzima nativa, [8] los complejos de manganeso experimentan un ciclo de oxidación/reducción reversible. [2] En la primera mitad de la reacción, el manganeso se coordina covalentemente con el anión superóxido en su sitio de unión al oxígeno, [2] a través de la transferencia de electrones de la esfera interna . [3] (M n ) es reducido por el superóxido, produciendo oxígeno molecular y una forma reducida de manganeso (M n-1 ). Luego, el metal (M n-1 ) se regenera a su estado de oxidación anterior (M n ) al reducir una segunda molécula de superóxido a peróxido de hidrógeno. [9]

1. Mn + O−
2→ M n-1 + O 2
2. M n-1 + O−
2+ 2H + → Mn + H2O2​
Neto: M n + 2O−
2+ 2H + → M norte + O 2 + H 2 O 2

El complejo metálico debe ser deficiente en electrones por naturaleza, lo que le permite aceptar electrones del superóxido. [10] Esto se logra coordinando ligandos que atraen electrones alrededor del centro metálico. [10] Dado que el mecanismo de los miméticos de SOD implica un ciclo redox, la actividad catalítica del mimético de SOD depende parcialmente del potencial de reducción del centro metálico. [9] Los ligandos coordinados de los miméticos de SOD afinan las propiedades químicas del complejo [3] y están diseñados para coincidir con el potencial de reducción de 300 mV de la enzima nativa. [11]

SOD a base de manganeso

Los miméticos de SOD más destacados son: complejos de porfirina de manganeso , complejos penta-azamacrocíclicos de manganeso (II) y complejos de salen de manganeso (III). [4]

Porfirina de manganeso

Modelo rotatorio de MnTBAP (Mn(III)tetrakis (ácido 4-benzoico) porfirina), un compuesto de manganeso-porfirina con actividad superóxido dismutasa propuesta. Las esferas grises, azules, rojas, violetas y blancas representan átomos de carbono, nitrógeno, oxígeno, manganeso e hidrógeno, respectivamente. El contraión se ha omitido de la estructura.

Los miméticos de porfirina SOD consisten en centros de manganeso (III) coordinados por un solo anillo de porfirina. [10] Aunque ambos complejos son superóxido dismutasas eficaces basadas en porfirina, se demostró que MnTBAP [Mn(III)tetrakis (ácido 4-benzoico)porfirina] protege mejor a las células de los daños oxidativos en comparación con ZnTBAP ((cloruro de zinc (III) tetrakis (ácido 4-benzoico)porfirina)) in vivo. [7] Los investigadores encontraron que MnTBAP revirtió la obesidad [12] e indujo una cicatrización más rápida de las heridas en ratones diabéticos. [13] MnTBAP tiene la capacidad de prevenir la formación de peroxinitrito citotóxico , [14] un subproducto peligroso del superóxido que reacciona con el óxido nítrico , e induce el proceso de cicatrización de las heridas. [13] También se descubrió que MnTMPyP [manganeso (III) tetrakis (1-metil-4-piridil) porfirina], otra molécula de porfirina, era eficaz para aliviar el estrés oxidativo causado por el peroxinitrito en condiciones intracelulares y extracelulares. [15] Los complejos de manganeso-porfirina redujeron los efectos dañinos del tratamiento con radiación en ratones. [4]

Manganeso (II) penta-azamacrocíclico: M40401/3

Modelo rotatorio de M40401, un imitador de la superóxido dismutasa que contiene manganeso. Las esferas grises, azules, violetas y blancas representan átomos de carbono, nitrógeno, manganeso e hidrógeno, respectivamente. El contraión se ha omitido de la estructura.

M40403 y M40401 son complejos penta-azamacrocíclicos de manganeso (II) con propiedades miméticas de SOD. [16] Se ha descubierto que los complejos de Mn (II) son más estables in vivo y tienen una alta especificidad para el anión superóxido, lo que evita interacciones no deseadas con moléculas biológicamente importantes. [1] Se caracterizan por tener un tamaño pequeño, una alta estabilidad y una mayor eficiencia catalítica que la superóxido dismutasa, especialmente en entornos más ácidos. [1] [16] Se descubrió que M40403 era eficaz para reducir el daño tisular oxidativo inducido por la irradiación corporal total. [16] M40401 es similar en estructura a M40403, pero tiene dos grupos metilo adicionales, lo que provoca un aumento de cien veces en la actividad catalítica en el tratamiento de lesiones por isquemia-reperfusión. [17] También se descubrió que M40401 protege contra la lesión cerebral hipóxico-isquémica. [6]

Venta de manganeso (III)

Se ha descubierto que los complejos de Mn (III) Salen son más estables que otros imitadores de hierro o manganeso de la superóxido dismutasa. [2] En ciertas formas sintetizadas, los anillos aromáticos se coordinan con el centro de manganeso, lo que aumenta la solubilidad lipídica de todo el complejo y le permite atravesar la membrana celular. [2]

Prolongación de la vida útil

Se ha informado que el tratamiento del nematodo Caenorhabditis elegans con miméticos de superóxido dismutasa / catalasa (SOD/catalasa) extiende la expectativa de vida. [18] [19] Los ratones con deficiencia de SOD2 mueren prematuramente, mostrando graves defectos metabólicos y mitocondriales . El tratamiento de dichos ratones con miméticos de SOD/catalasa extendió su expectativa de vida hasta tres veces. [20] El tratamiento de ratones de tipo salvaje con un mimético de SOD de carboxifullereno no solo redujo el estrés oxidativo asociado con la edad y la producción de radicales mitocondriales, sino que también extendió significativamente la expectativa de vida. [5] Este tratamiento también rescató el deterioro cognitivo relacionado con la edad . Estos hallazgos sugieren que el estrés oxidativo es un determinante importante de la expectativa de vida.

Referencias

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