En biología y bioquímica , los inhibidores de proteasas , o antiproteasas , [1] son moléculas que inhiben la función de las proteasas ( enzimas que ayudan a la descomposición de las proteínas ). Muchos inhibidores de proteasas naturales son proteínas . [2]
En medicina , el inhibidor de proteasa se utiliza a menudo indistintamente con alfa 1-antitripsina (A1AT, que se abrevia PI por este motivo). [3] A1AT es de hecho el inhibidor de proteasa más frecuentemente involucrado en la enfermedad, concretamente en la deficiencia de alfa-1 antitripsina .
Los inhibidores de proteasa pueden clasificarse por el tipo de proteasa que inhiben o por su mecanismo de acción. En 2004, Rawlings y sus colegas introdujeron una clasificación de inhibidores de proteasa basada en similitudes detectables a nivel de secuencia de aminoácidos. [4] Esta clasificación identificó inicialmente 48 familias de inhibidores que podrían agruparse en 26 superfamilias relacionadas (o clanes) por su estructura. Según la base de datos MEROPS, ahora hay 81 familias de inhibidores. Estas familias se nombran con una I seguida de un número, por ejemplo, I14 contiene inhibidores similares a la hirudina .
Las clases de proteasas son:
Las clases de mecanismos de acción de los inhibidores son:
Se trata de una familia de inhibidores suicidas de proteasas denominados serpinas . Contiene inhibidores de múltiples familias de proteasas de cisteína y serina. Su mecanismo de acción se basa en sufrir un gran cambio conformacional que inactiva la tríada catalítica de su objetivo .
Los inhibidores de propéptidos de proteinasa (a veces denominados péptidos de activación) son responsables de la modulación del plegamiento y la actividad de la proenzima peptidasa o zimógeno . El prosegmento se acopla a la enzima, protegiendo el sitio de unión del sustrato , promoviendo así la inhibición de la enzima. Varios de estos propéptidos comparten una topología similar, a pesar de las identidades de secuencia a menudo bajas . [5] [6] La región del propéptido tiene un pliegue antiparalelo-alfa/antiparalelo-beta de sándwich abierto, con dos hélices alfa y cuatro cadenas beta con una topología (beta/alfa/beta)x2. La familia I9 del inhibidor de peptidasa contiene el dominio del propéptido en el extremo N de las peptidasas que pertenecen a la familia MEROPS S8A, subtilisinas . El propéptido se elimina por escisión proteolítica; la eliminación activa la enzima.
Esta familia incluye tanto microviridinas como marinostatinas. Parece probable que en ambos casos sea el extremo C el que se convierte en el inhibidor activo después de las modificaciones postraduccionales del prepéptido de longitud completa. Son los enlaces éster dentro de la región clave de 12 residuos los que circularizan la molécula y le dan su conformación inhibidora .
Esta familia incluye PinA, que inhibe la endopeptidasa La. Se une al homotetrámero La pero no interfiere con el sitio de unión de ATP ni con el sitio activo de La.
El dominio inhibidor I29 , que pertenece a la familia de inhibidores de peptidasa MEROPS I29, se encuentra en el extremo N de una variedad de precursores de peptidasa que pertenecen a la subfamilia C1A de peptidasa MEROPS; estos incluyen catepsina L, papaína y procaricaína. [7] Forma un dominio alfa-helicoidal que atraviesa el sitio de unión del sustrato, impidiendo el acceso. La eliminación de esta región por escisión proteolítica da como resultado la activación de la enzima . Este dominio también se encuentra, en una o más copias, en una variedad de inhibidores de cisteína peptidasa como la salarina. [8]
El inhibidor de la sacaropepsina I34 es altamente específico para la peptidasa aspártica sacaropepsina. En ausencia de sacaropepsina, está en gran parte desestructurada, [9] pero en su presencia, el inhibidor sufre un cambio conformacional formando una hélice alfa casi perfecta desde Asn 2 hasta Met 32 en la hendidura del sitio activo de la peptidasa.
El dominio I36 de la familia de inhibidores de peptidasas se encuentra únicamente en un pequeño número de proteínas restringidas a las especies de Streptomyces . Todas tienen cuatro cisteínas conservadas que probablemente forman dos enlaces disulfuro . Una de estas proteínas de Streptomyces nigrescens es el inhibidor de metaloproteinasa bien caracterizado SMPI. [10] [11]
Se ha determinado la estructura de SMPI. Tiene 102 residuos de aminoácidos con dos puentes disulfuro e inhibe específicamente metaloproteinasas como la termolisina , que pertenece a la familia de peptidasas MEROPS M4. SMPI está compuesto de dos láminas beta , cada una de ellas formada por cuatro cadenas beta antiparalelas . La estructura puede considerarse como dos motivos de clave griega con simetría interna doble, un barril beta de clave griega. Una característica estructural única encontrada en SMPI está en su extensión entre la primera y la segunda cadena del segundo motivo de clave griega que se sabe que está involucrado en la actividad inhibidora de SMPI. En ausencia de similitud de secuencia, la estructura de SMPI muestra una clara similitud con ambos dominios de las cristalinas del cristalino del ojo , ambos dominios de la proteína-S sensora de calcio, así como la toxina asesina de levadura de dominio único . Se pensaba que la estructura de la toxina asesina de levadura era un precursor de las proteínas beta gamma cristalinas de dos dominios, debido a su similitud estructural con cada dominio de las beta gamma cristalinas. Por lo tanto, SMPI proporciona otro ejemplo de una estructura de proteína de dominio único que corresponde al pliegue ancestral a partir del cual se cree que evolucionaron las proteínas de dos dominios en la superfamilia beta gamma cristalinas . [12]
La familia de inhibidores I42 incluye la chagasina, un inhibidor reversible de las proteasas de cisteína similares a la papaína . [13] La chagasina tiene una estructura de barril beta , que es una variante única del pliegue de inmunoglobulina con homología con el CD8alfa humano . [14] [15]
La familia de inhibidores I48 incluye la clitocipina, que se une a las cisteína proteasas y las inhibe . No tiene similitud con ningún otro inhibidor de cisteína proteasa conocido, pero sí con una familia de proteínas similares a las lectinas de los hongos . [16]
Los miembros de esta familia son las proteínas madaninas , inhibidoras de la peptidasa , que se aislaron de la saliva de las garrapatas . [17]
El inhibidor de bromelina VI, de la familia del inhibidor I67, es un inhibidor de doble cadena que consta de una cadena de 11 residuos y una cadena de 41 residuos .
La familia del inhibidor de carboxipeptidasa I68 representa una familia de inhibidores de la carboxipeptidasa de garrapatas.
La familia del inhibidor de peptidasa I78 incluye el inhibidor de elastasa de Aspergillus .